Synthesis of a BacPROTAC for Targeted Bacterial Protein Degradation
(2025) KEMR20 20251Department of Chemistry
- Abstract
- Antimicrobial resistance is a growing global health threat, and once curable infections are now becoming life-threatening. Still, the discovery of new antibiotics continues to decline. Targeted protein degradation potentially offers a novel antibacterial strategy by leveraging cellular degradation pathways to eliminate bacterial proteins. BacPROTACs represent a promising approach, as they utilize the bacteria’s degradation system to selectively break down essential bacterial proteins. BacPROTACs consist of two ligands, one that recruits the bacterial protease and the other binds to the target protein, connected by a linker. However, no such compound has yet successfully targeted a native, essential bacterial protein.
This project aimed... (More) - Antimicrobial resistance is a growing global health threat, and once curable infections are now becoming life-threatening. Still, the discovery of new antibiotics continues to decline. Targeted protein degradation potentially offers a novel antibacterial strategy by leveraging cellular degradation pathways to eliminate bacterial proteins. BacPROTACs represent a promising approach, as they utilize the bacteria’s degradation system to selectively break down essential bacterial proteins. BacPROTACs consist of two ligands, one that recruits the bacterial protease and the other binds to the target protein, connected by a linker. However, no such compound has yet successfully targeted a native, essential bacterial protein.
This project aimed to synthesize a BacPROTAC targeting an essential bacterial protein. Significant progress was made on both ligands, and key challenges in the synthesis were overcome, leaving only a few steps to finalize the ligands. Some parts of the synthesis were successfully scaled up to multigram scale with high yields. However, the complete BacPROTAC molecule with all three components assembled was not achieved during the project. (Less) - Popular Abstract (Swedish)
- Antibiotikaresistens utgör en av de största utmaningarna för modern medicin. Sedan penicillinet började användas har antalet resistenta bakterier ökat, medan utvecklingen av nya antibiotika har minskat. Enligt WHO bidrog bakterieresistens till cirka 1,27 miljoner dödsfall 2019. Utvecklingen av nya antimikrobiella strategier baserade på innovativa angreppssätt är avgörande för möjligheterna till framtida infektionsbehandling.
Ett potentiellt och alternativt angreppssätt är genom riktad proteinnedbrytning, vilket är en terapeutisk metod som utnyttjar våra cellers egna nedbrytningssystem. Ett exempel på detta är Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) som utnyttjar kroppens egna nedbrytningssystem för att selektivt bryta ner oönskade... (More) - Antibiotikaresistens utgör en av de största utmaningarna för modern medicin. Sedan penicillinet började användas har antalet resistenta bakterier ökat, medan utvecklingen av nya antibiotika har minskat. Enligt WHO bidrog bakterieresistens till cirka 1,27 miljoner dödsfall 2019. Utvecklingen av nya antimikrobiella strategier baserade på innovativa angreppssätt är avgörande för möjligheterna till framtida infektionsbehandling.
Ett potentiellt och alternativt angreppssätt är genom riktad proteinnedbrytning, vilket är en terapeutisk metod som utnyttjar våra cellers egna nedbrytningssystem. Ett exempel på detta är Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) som utnyttjar kroppens egna nedbrytningssystem för att selektivt bryta ner oönskade proteiner. PROTAC-molekyler består av tre delar, två ligander och en linker. Den ena liganden binder till proteinet man vill bryta ner, den kopplas samman med en linker till nästa ligand, som tillkallar och utnyttjar kroppens nedbrytningssystem. Några av fördelarna med detta tillvägagångssätt är att PROTACs verkar katalytiskt, alltså kan en PROTAC molekyl initiera nedbrytningen av flera proteiner utan att själv konsumeras. Följaktligen har PROTACs potential att vara mer effektiva då samma effekt som uppnås av konventionella metoder kan uppnås genom lägre dos med PROTACs. Därmed kan risken för biverkningar potentiellt reduceras. PROTACs är dock begränsade, då nedbrytningsprocessen är baserad på eukaryota system så är det inte applicerbart för nedbrytning av bakterier.
Forskning från de senaste åren har givit en ny metod för riktad proteinnedbrytning just för bakterier, kallad BacPROTACs. Denna metod bygger på en tidigare upptäckt där man identifierade att en process kallad fosforylering markerar proteiner för nedbrytning. Genom att utnyttja denna process kan motsvarande resultat som med PROTACs potentiellt uppnås för bakterier. Detta har man nyligen lyckats visa konceptuellt genom att inducera nedbrytning av ett konstgjort protein. Emellertid har man ännu inte framställt en BacPROTAC som effektivt bryter ned ett essentiellt, naturligt bakteriellt protein.
I den här studien har syftet varit att syntetisera en BacPROTAC för att bryta ner ett essentiellt naturligt bakteriellt protein. Ett flertal svårigheter i syntesen av de två liganderna kunde lösas efter att ha undersökt olika alternativ under projektets gång. Vissa delar av syntesen optimerades till väldigt hög avkastning och kunde skalas upp till multigramskala. Under projektets gång nåddes dock inte den kompletta BacPROTAC molekylen med de tre delarna sammansatta. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
http://lup.lub.lu.se/student-papers/record/9205850
- author
- Persson, Frida LU
- supervisor
- organization
- course
- KEMR20 20251
- year
- 2025
- type
- H2 - Master's Degree (Two Years)
- subject
- keywords
- antimicrobial resistance, BacPROTAC, targeted protein degradation, analytical chemistry
- language
- English
- id
- 9205850
- date added to LUP
- 2025-06-26 13:51:29
- date last changed
- 2025-07-04 10:42:30
@misc{9205850,
abstract = {{Antimicrobial resistance is a growing global health threat, and once curable infections are now becoming life-threatening. Still, the discovery of new antibiotics continues to decline. Targeted protein degradation potentially offers a novel antibacterial strategy by leveraging cellular degradation pathways to eliminate bacterial proteins. BacPROTACs represent a promising approach, as they utilize the bacteria’s degradation system to selectively break down essential bacterial proteins. BacPROTACs consist of two ligands, one that recruits the bacterial protease and the other binds to the target protein, connected by a linker. However, no such compound has yet successfully targeted a native, essential bacterial protein.
This project aimed to synthesize a BacPROTAC targeting an essential bacterial protein. Significant progress was made on both ligands, and key challenges in the synthesis were overcome, leaving only a few steps to finalize the ligands. Some parts of the synthesis were successfully scaled up to multigram scale with high yields. However, the complete BacPROTAC molecule with all three components assembled was not achieved during the project.}},
author = {{Persson, Frida}},
language = {{eng}},
note = {{Student Paper}},
title = {{Synthesis of a BacPROTAC for Targeted Bacterial Protein Degradation}},
year = {{2025}},
}