Gastrointestinal motility and the role of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)

Abstract

This thesis explores the relation between gonadotropin-releasing hormone (GnRH) and gastrointestinal symptoms and dysmotility.

In primary Sjögren’s syndrome (pSS), a patient group with high levels of GnRH antibodies, associations between objective signs and symptoms of autonomic dysfunction (AD), impaired gastric emptying (IGE), and inflammatory and serological features were studied. Forty-three percent of pSS patients had objective signs of IGE, which was associated with increased levels of inflammatory markers and was more common in rheumatoid factor seropositive patients. No associations between IGE and objective and subjective AD variables or gastrointestinal symptoms were found.

Gastrointestinal complaints in different patient populations with high levels of GnRH antibodies were investigated using the visual analog scale for irritable bowel syndrome (VAS-IBS) questionnaire. It was found that the VAS-IBS questionnaire can be used to assess gastrointestinal symptoms in individual patients, but does not aid clinicians in differentiating between different motility disorders.

Patients with severe dysmotility, having had full-thickness biopsy, were investigated with the aim of describing expression of GnRH in the enteric nervous system (ENS) and antibodies against GnRH in serum. In a control group GnRH was present in about 50% of human myenteric neurons. A subgroup of patients with severe dysmotility expressed antibodies against GnRH and had reduced expression of GnRH-containing neurons in the ENS.

Also, luteinizing hormone (LH) receptors were found in the gastrointestinal tract, in patients both with and without severe dysmotility, possibly providing a mechanism through which GnRH might affect the gastrointestinal tract.

Gastrointestinal symptoms and presence of antibodies against GnRH and its receptor in serum in women before and after in vitro fertilization (IVF) treatment with buserelin was investigated. Buserelin treatment caused gastrointestinal symptoms during treatment, and the effect on symptoms in a five-year perspective varied; no severe dysmotility or production of antibodies against GnRH or its receptor was detected.

Enteric neurodegeneration and titers of GnRH antibodies in rat in response to repeated administration of the GnRH analog buserelin was studied. Repeated administrations of buserelin were accompanied by up to 50% loss of enteric neurons in rat. However buserelin-treated rats do not display increased titers of GnRH antibodies in serum, nor do they lose weight compared to saline-treated control rats.

Taken together, GnRH and LH receptors were expressed in about half of human enteric neurons. GnRH seems to affect gastrointestinal motility and function. Some patients with motility disorders express antibodies against GnRH in serum and display lower levels of the peptide in the bowel. Repeated treatment with the peptide in rat causes loss of myenteric neurons.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Könshormon påverkar tarmrörelser



Många av kroppens funktioner styrs av hormoner. Att hormoner som vi i första hand förknippar med fortplantning också skulle kunna spela en avgörande roll för tarmfunktion är dock en relativt ny upptäckt.

Få saker är så viktigt för en människas välbefinnande som en välfungerande magtarmkanal. De flesta av oss tänker inte på att frukostfrallan vi precis svalt ner är på väg mot en mycket komplicerad utvinnings-, sönderdelnings- och sorteringsprocess som hade fått de flesta processingenjörer att rygga tillbaka. En normal tarmfunktion är ett komplext samspel mellan hormoner och nervsignaler som ingen ännu lyckats kartlägga i sin helhet. Det nätverk, nervsystem, som styr tarmmotoriken innehåller ungefär lika många nervceller som hjärnan som styr vårt själsliv, tänkande och alla våra rörelser.

En magtarmkanal i otakt upplever alla någon gång i livet, exempelvis i samband med en stressig situation eller en maginfluensa. Fler än var tionde människa har så påtagliga besvär från magtarmkanalen över tid att det klassas som sjukligt. Besvären bland dem som klassas som sjuka varierar mycket, men det finns personer som är så svårt sjuka att de inte klarar att äta den mat de behöver. Bakom detta döljer sig sannolikt flera olika för oss ännu okända sjukdomar eller orsaker till varför tarmen inte fungerar som den ska.

Kvinnor har i större utsträckning än män besvär med tarmen. En kvinna som hade genomgått upprepade provrörsbefruktningar utvecklade en gravt störd tarmfunktion. Hon saknade mottagare på tarmen för ett hormon, det så kallade GnRH-hormonet, som används i samband med provrörsbefruktning. Denna avhandling syftar till att vidare kartlägga det eventuella sambandet mellan detta hormon och magtarmkanalens rörelser.

Eftersom individer med den reumatiska sjukdomen Sjögrens syndrom med mycket tarmbesvär, tidigare har visat sig bilda antikroppar mot GnRH hormonet, undersöktes dessa med avseende på magsäckstömning samt funktion i det icke-viljestyrda nervsystemet. Undersökningen visade att många hade förlångsammad magsäckstömning och att detta var relaterat till inflammation hos dessa patienter. Dessa resultat är publicerade i delarbete 1.

Vidare har inom ramen för delarbete 2 olika patientgrupper som uttrycker antikroppar mot GnRH-hormonet värderats avseende sina symptom från magen med hjälp av en visuell skala som ofta används i sjukvården. Det skulle visa sig att skalan fungerade bra för att kartlägga symptomen men tyvärr inte var till någon hjälp när det gällde att kartlägga den bakomliggande orsaken till symptomen.

För att ytterligare kartlägga hormonets relation till tarmfunktion undersöktes inom ramen för studie 3, 22 patienter med mycket ovanlig och gravt störd tarmfunktion. Studien visade att fem i gruppen hade sänkt antal nervceller i tarmens nervsystem innehållande GnRH-hormonet och att tre utav dessa också fått provrörsbefruktning. Detta var en viktig observation som förtjänar fortsatt uppföljning, men den innebär på intet sätt att vi etablerat ett orsak-verkan samband mellan provrörsbefruktning och gravt störd tarmfunktion. Det faktum att de studerade patienterna tillhör en mycket hårt drabbad grupp som är enormt sjuk i sin tarm gör nämligen att många andra saker hos dessa individer kan förväntas påverka både tarmen och förmågan att fortplanta sig.

GnRH-hormonet används inom provrörsbefruktning och därför undersöktes inom ramen för studie 5, 124 patienter som fått provrörsbefruktning. I studien skulle det visa sig att behandling med syntetiskt GnRH hormon gav upphov till magsymptom i samband med att det tillfördes och vid uppföljning fem år efter behandlingen kvarstod ingen svår motorikstörning. Att behandlas med hormon innebar inte heller att man utvecklade antikroppar.

Hos den kvinna som var upprinnelsen till avhandlingen hade man gett upprepad provrörsbefruktning och först efter den fjärde behandlingen blev symptomen från magen riktigt tydliga. Med utgångspunkt i detta sattes inom ramen för arbete 6 ett djurförsök upp där råttor fick upprepade behandlingar med syntetiskt GnRH hormon med pauser emellan. Det visade sig då att i nervsystemet i råttornas tarm sjönk antalet nervceller, dock utan att påverka råttornas vikt. Vi lyckades i denna studie inte hitta GnRH hormonet i råttans tarm och råttorna utvecklade heller inga antikroppar. Kanske var metoderna för att påvisa detsamma inom ramen för denna stuide otillräckliga men fyndet ledde till spekulationen att hormonet hos råttorna och kanske hos människa har effekt via andra könshormon. Man kunde nämligen också kartlägga ett annat könshormon, luteniserande hormon (LH) som frisätts av just GnRH, i råttans tarm. Inom ramen för studie 4 kunde dessa receptorer för detta hormon också påvisas i mänsklig tarm.

Sammantaget kan sägas att fynden i avhandlingen ytterliggare understryker att könshormonet GnRH förefaller inverka på tarmen, något som också andra forskargrupper tidigare gjort gällande.

Att behandling med syntetiskt GnRH hormon som är relativt vanlig, ges förutom till patienter i samband med provrörsbefruktning också till patienter som besväras av chokladcystor, polycystiska äggstockar, vissa cancerformer, för tidig och försenad pubertet och flera ytterliggare tillstånd, vanligen skulle kunna ge upphov till rubbningar i tarmens rörlighet är osannolikt i ljuset av att fler fall inte uppmärksammats trots extensiv användning. Vidare visar studie 5 att problemet inte heller är utbrett i samband med provrörsbefruktning. Resultaten i framförallt studie 3 och 6 ger dock viss anledning till vaksamhet i samband med upprepade provrörsbefruktningar då uppkomst av nya magsymtom bör bevakas. Det eventuella sambandet måste dock ses i ljuset av sin vanlighet där befolkningsgruppen i studie 3 representerar uppskattat 0.003-0.005 promille av befolkningen. Sannolikt är det också så att, de 3 fall där vi hittat lägre halter GnRH i tarmen och samtidig provrörsbefruktning, har någon annan känslighet, medfödd eller förvärvad eller kanske båda som gjort att mängden hormon innehållande nervceller i tarm sjunkit. Icke desto mindre förtjänar hormonets påverkan på tarmen ytterliggare uppmärksamhet då avhandlingen visar ett samband mellan hormonet och tarm där sambandets ursprung och natur inte än är fullständigt känt.

• author: Hammar, Oskar
• supervisor: Bodil Ohlsson; Thomas Mandl
• opponent: associate professor MD Sadik, Riadh, Sahlgrenska universitetssjukhuset Göteborg
• organization: Internal Medicine - Epidemiology (research group)
• publishing date: 2013
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: Gonadotropin releasing hormone, intestinal motility, luteinizing hormone, Sjögrens syndrome, in vitro fertilization
• categories: Higher Education
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2013:17
• pages: 84 pages
• defense location: Medicinens aula, Inga Maria Nilssons gata 46, SUS Malmö
• defense date: 2013-03-01 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87189-86-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: f4bcc350-2a46-45ba-a587-45fbb61e4b8f (old id 3412330)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:56:34
• date last changed: 2019-05-22 00:25:44