Mechanisms of defective insulin secretion in type 2 diabetes
(2013) In Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2013:10.- Abstract
- Defective insulin secretion from the pancreatic B-cells is a central feature in type 2 diabetes (T2D). There is a strong hereditary component in type T2D, but the underlying pathophysiology remains largely unknown. This thesis uses a combination of gene network analysis and cell-physiological techniques to explore the genetic and cellular basis for impaired insulin secretion in T2D.
We found that genetic variants for type 2 diabetes near TCF7L2 and ADRA2A were associated with reduced glucose-induced insulin secretion. Moreover, susceptibility variants near ADRA2A, KCNJ11, KCNQ1, and TCF7L2 were associated with reduced depolarization-evoked insulin exocytosis. We combined our results to create a novel genetic risk score for B-cell... (More) - Defective insulin secretion from the pancreatic B-cells is a central feature in type 2 diabetes (T2D). There is a strong hereditary component in type T2D, but the underlying pathophysiology remains largely unknown. This thesis uses a combination of gene network analysis and cell-physiological techniques to explore the genetic and cellular basis for impaired insulin secretion in T2D.
We found that genetic variants for type 2 diabetes near TCF7L2 and ADRA2A were associated with reduced glucose-induced insulin secretion. Moreover, susceptibility variants near ADRA2A, KCNJ11, KCNQ1, and TCF7L2 were associated with reduced depolarization-evoked insulin exocytosis. We combined our results to create a novel genetic risk score for B-cell dysfunction that includes aberrant granule docking, decreased Ca2+ sensitivity of exocytosis, and reduced insulin release. Individuals with a high risk score displayed an impaired response to intravenous glucose and deteriorating insulin secretion over time.
To obtain a more global view of the pathophysiology of T2D we next analyzed gene expression from microarray data of human pancreatic islets. A group of coexpressed genes (module), enriched for interleukin-1-related genes, was associated with T2D and reduced insulin secretion. One of the module genes that was highly overexpressed in islets from T2D patients is SFRP4, which encodes secreted frizzled-related protein 4. SFRP4 expression correlated with inflammatory markers, and its release from islets was stimulated by interleukin-1B. Elevated systemic SFRP4 caused reduced glucose tolerance through decreased islet expression of Ca2+ channels and suppressed insulin exocytosis. SFRP4 thus provides the first molecular link between islet inflammation and impaired insulin secretion. Moreover, the protein was increased in serum from diabetic patients several years before the diagnosis, suggesting that SFRP4 could be a potential biomarker for islet dysfunction in T2D.
We have also identified a gene co-expression module in human pancreatic islets that is enriched for genes with islet-specific open chromatin. In individuals with T2D this module displays an expression pattern that is reminiscent of a B-cell dedifferentiation profile. We have studied key transcription factors that may regulate this module.
Taken together, the findings shed new light on the pathophysiology of T2D and show the potential of combining genetics, bioinformatics and cell-physiology to better understand complex polygenic diseases. (Less) - Abstract (Swedish)
- Popular Abstract in Swedish
Diabetes, i dagligt tal även kallat sockersjuka, kännetecknas av konstant förhöjt blodsocker. Sjukdomen ökar lavinartat, och har beskrivits som en av det moderna samhällets stora epidemier. Diabetes förekommer i två huvudsakliga former, typ 1 och typ 2. I typ 1-diabetes, som framför allt drabbar barn och ungdomar, har de insulinproducerande beta-cellerna förstörts av kroppens immunförsvar. Patienter med typ 1-diabetes måste därför behandlas med insulin livet ut. Beta-cellerna är förstörda även i typ 2-diabetes men till mindre grad än i typ 1. Däremot finns en samtidig störning i cellernas funktion som leder till försämrad insulinfrisättning efter födointag. Typ 2-diabetiker har ofta också så... (More) - Popular Abstract in Swedish
Diabetes, i dagligt tal även kallat sockersjuka, kännetecknas av konstant förhöjt blodsocker. Sjukdomen ökar lavinartat, och har beskrivits som en av det moderna samhällets stora epidemier. Diabetes förekommer i två huvudsakliga former, typ 1 och typ 2. I typ 1-diabetes, som framför allt drabbar barn och ungdomar, har de insulinproducerande beta-cellerna förstörts av kroppens immunförsvar. Patienter med typ 1-diabetes måste därför behandlas med insulin livet ut. Beta-cellerna är förstörda även i typ 2-diabetes men till mindre grad än i typ 1. Däremot finns en samtidig störning i cellernas funktion som leder till försämrad insulinfrisättning efter födointag. Typ 2-diabetiker har ofta också så kallad insulinresistens. Insulinresistens innebär att insulinet får minskade effekter ute i vävnader där det behövs, dvs fettväv, lever och muskler. Resultatet av alla dessa komponenter är att blodsockret blir kroniskt förhöjt, vilket kan leda till svåra komplikationer i njurar, ögon och hjärt-kärlsystemet. Typ 2-diabetes drabbar framför allt individer med felaktiga kostvanor och bristande motion. Denna form av sjukdomen är den absolut vanligaste.
I denna avhandling har jag studerat sjukdomsmekanismer bakom defekt insulinsekretion vid typ 2-diabetes. Vi har använt en kombination av klassisk genetik, bioinformatik med nätverksanalyser och cellfysiologiska metoder.
I det första arbetet fann vi att riskvarianter för typ 2-diabetes i generna TCF7L2 och ADRA2A var associerade med minska insulinfrisättning. Vi fann också att varianter i generna ADRA2A, KCNJ11, KCNQ1 och TCF7L2 var kopplade till minskad insulinexocytos från beta-cellerna. Vi kombinerade våra fynd till en genetisk riskskala. Individer med hög risk hade minskad insulinfrisättning och ökad risk för typ 2-diabetes. Riskskalan skulle kunna användas för att identifiera undergrupper av diabetiker med försämrad insulinfrisättning. Dessa skulle då kunna dra nytta av behandling som specifikt riktar in sig mot att öka insulinfrisättningen.
I det andra arbete använda vi nätverksanalyser för att få en mer integrerad bild av hur genuttrycket är förändrat i beta-celler vid typ 2-diabetes. Vi identifierade en grupp av gener som hade ändrat uttryck vid typ 2-diabetes. En av de mest centrala generna i detta nätverk var SFRP4. SFRP4-uttrycket var ökat i typ 2-diabetiska öar. Dessutom fann vi att inflammation ökade frisättningen av SFRP4. Proteinet gav minskad insulinfrisättning både i cellkultur och då det injicerades i möss. Vi såg också att SFRP4 var ökat i serum från typ 2-diabetiker flera år före diagnos. SFRP4 är den första molekylära länken mellan inflammation och typ 2-diabetes, och skulle även kunna vara en biomarkör för beta-celldysfunktion vid typ 2-diabetes.
I det tredje arbetet fann vi en annan grupp av gener vars uttryck var ändrade vid typ 2-diabetes. Dessa gener är viktiga för att bibehålla mognaden av beta-celler. Vi identifierade viktiga transkriptionsfaktorer för att hålla beta-cellerna i ett välfungerande stadium och såg att rubbning av dessa gener kan bidra till försämrad insulinfrisättning.
Sammanfattningsvis har avhandlingen visat på flera nya sjukdomsmekanismer vid typ 2-diabetes som kan ha potentiell klinisk nytta. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/record/3458889
- author
- Mahdi, Taman LU
- supervisor
- opponent
-
- Professor Donath, Marc, Endocrinology University of Basel
- organization
- publishing date
- 2013
- type
- Thesis
- publication status
- published
- subject
- keywords
- type 2 diabetes, Insulin secretion, TCF7L2, ADRA2A, KCNQ1, SFRP4, interleukin-1B
- categories
- Higher Education
- in
- Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
- volume
- 2013:10
- pages
- 138 pages
- publisher
- Islet patophysiology
- defense location
- Lecture hall Medelhavet, Wallenberglaboratoriet, ingång 46, Skånes Universitetssjukhus, Malmö
- defense date
- 2013-02-08 13:00:00
- ISSN
- 1652-8220
- ISBN
- 978-91-87189-78-4
- language
- English
- LU publication?
- yes
- id
- 72b07a48-e9c8-46ad-b195-f1ffb5ba2c11 (old id 3458889)
- date added to LUP
- 2016-04-01 14:06:21
- date last changed
- 2023-04-18 20:22:15
@phdthesis{72b07a48-e9c8-46ad-b195-f1ffb5ba2c11,
abstract = {{Defective insulin secretion from the pancreatic B-cells is a central feature in type 2 diabetes (T2D). There is a strong hereditary component in type T2D, but the underlying pathophysiology remains largely unknown. This thesis uses a combination of gene network analysis and cell-physiological techniques to explore the genetic and cellular basis for impaired insulin secretion in T2D. <br/><br>
We found that genetic variants for type 2 diabetes near TCF7L2 and ADRA2A were associated with reduced glucose-induced insulin secretion. Moreover, susceptibility variants near ADRA2A, KCNJ11, KCNQ1, and TCF7L2 were associated with reduced depolarization-evoked insulin exocytosis. We combined our results to create a novel genetic risk score for B-cell dysfunction that includes aberrant granule docking, decreased Ca2+ sensitivity of exocytosis, and reduced insulin release. Individuals with a high risk score displayed an impaired response to intravenous glucose and deteriorating insulin secretion over time.<br/><br>
To obtain a more global view of the pathophysiology of T2D we next analyzed gene expression from microarray data of human pancreatic islets. A group of coexpressed genes (module), enriched for interleukin-1-related genes, was associated with T2D and reduced insulin secretion. One of the module genes that was highly overexpressed in islets from T2D patients is SFRP4, which encodes secreted frizzled-related protein 4. SFRP4 expression correlated with inflammatory markers, and its release from islets was stimulated by interleukin-1B. Elevated systemic SFRP4 caused reduced glucose tolerance through decreased islet expression of Ca2+ channels and suppressed insulin exocytosis. SFRP4 thus provides the first molecular link between islet inflammation and impaired insulin secretion. Moreover, the protein was increased in serum from diabetic patients several years before the diagnosis, suggesting that SFRP4 could be a potential biomarker for islet dysfunction in T2D.<br/><br>
We have also identified a gene co-expression module in human pancreatic islets that is enriched for genes with islet-specific open chromatin. In individuals with T2D this module displays an expression pattern that is reminiscent of a B-cell dedifferentiation profile. We have studied key transcription factors that may regulate this module. <br/><br>
Taken together, the findings shed new light on the pathophysiology of T2D and show the potential of combining genetics, bioinformatics and cell-physiology to better understand complex polygenic diseases.}},
author = {{Mahdi, Taman}},
isbn = {{978-91-87189-78-4}},
issn = {{1652-8220}},
keywords = {{type 2 diabetes; Insulin secretion; TCF7L2; ADRA2A; KCNQ1; SFRP4; interleukin-1B}},
language = {{eng}},
publisher = {{Islet patophysiology}},
school = {{Lund University}},
series = {{Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series}},
title = {{Mechanisms of defective insulin secretion in type 2 diabetes}},
url = {{https://lup.lub.lu.se/search/files/3783945/3458891.pdf}},
volume = {{2013:10}},
year = {{2013}},
}