Cerebellar Control of Classical Conditioning

Abstract

It has previously been shown that the cerebellum is critical for classical conditioning. The experiments presented in this thesis aimed to study how the cerebellum controls conditioned eyeblink responses (CRs) and specifically the efferent path from the cerebellar cortex to the muscles. Ferrets, decerebrated rostral to the superior colliculus and the red nucleus, were trained in a classical conditioning paradigm. The conditioned stimulus (CS) was a train of electrical stimuli applied to the forelimb and the unconditioned stimulus (US) was a train of electrical stimuli to the periorbital region. The EMG was recorded from the orbicularis oculi muscle. The animal received CS-US trials (ITI 20-60s) until eyeblink CRs occurred on virtually every trial. Cerebellar learning theories suggest a critical role for the climbing fibres in learning of a CR. By recording from Purkinje cells with short latency climbing fibre input from the periorbital area, we showed that a subpopulation of Purkinje cells in the C3 zone responded to the CS with a suppression of simple spike firing only in trained animals. The suppression was more pronounced during the later parts of the CS period, and in a few cells the suppression was preceded by a short period of increased simple spike firing. This is in agreement with the Marr-Albus theory of motor learning in the cerebellum. The inferior olive is the only source of climbing fibre input to the cerebellar cortex and regulating the transmission through the olive would be an efficient way of controlling the learning of a CR. We showed that cerebellar output during performance of a CR inhibits the inferior olive, most likely via the GABAergic nucleo-olivary pathway. This provides negative feed-back information to the olive thereby regulating the amplitude of the CR. Reports have shown that CRs can recover after unilateral cerebellar lesions, but if the output from the cerebellum was bilateral the nonlesioned cerebellar side could produce the recovered CRs. We showed that there is a bilateral control of the eyeblink from each cerebellar hemisphere. It is possible that the bilateral output is not involved in expressing CRs, but our results clearly showed that this bilateral pathway exerts a marked control of contralateral eyeblink CRs. It is also suggested that the cerebellar control of the contralateral orbicularis oculi muscle is mediated via premotor neurones that are specifically involved in the CR and not the UR. These results make the reports of recovery after unilateral cerbellar lesions inconclusive. A detailed knowledge of how the orbicularis oculi muscle is activated during the execution of a CR is a critical step to understanding the underlying neural mechanisms involved in the control of the CR. We showed that the eyeblink CR consists of two components, CR1 and CR2, which most likely originate either as a direct central command from the cerebellum or in the output pathway before the output reaches the facial nucleus.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Lillhjärnans kontroll av klassisk betingning



Klassisk betingning är en enkel och fundamental form av inlärning. Ett neutralt betingat stimulus (eng. conditioned stimulus eller CS), som t.e.x en ton, presenteras tillsammans med ett obetingat stimulus (unconditioned stimulus eller US), som alltid utlöser en specifik respons (eng. unconditioned response eller UR). Det kan t.e.x vara presentation av mat, som alltid utlöser en salivering hos försöksobjektet eller en luftpuff mot ögat som alltid utlöser en blinkning. Om man presenterar dessa två stimuli tillsammans upprepade gånger (CS och US), så kommer den neutrala tonen att erhålla egenskapen att utlösa en respons i samma system som den reflexutlösta responsen d.v.s. salivering om tonen har parats med matpresentation och en blinkning om tonen har parats med luftpuffen. Denna nya tonutlösta respons kallas ett betingat svar (eng. conditioned response eller CR).



Denna typ av inlärning har visats vara beroende av lillhjärnan. Lillhjärnan har en för nervsystemet unik uppbyggnad. Lillhjärnan får två huvudtyper av inflöden dels från mosstråds-/parallelltråds systemet och dels från klättertrådssystemet. I lillhjärnbarken finns de sk Purkinjecellerna som har kontakt med enorma mängder av de s.k. parallelltrådarna (minst 100.000 st) och samtidigt har varje Purkinjecell endast kontakt med en av de s.k. klättertrådarna. Teoretiska modeller om hur inlärning kan ske i lillhjärnan har föreslagit att information om tonen (CS) når lillhjärnan via mosstrådar och parallelltrådar medan information om luftpuffen (US) når lillhjärnbarken via klättertrådarna. Upprepade parningar av ton (CS) och luftpuff (US) och följande aktivering av parallelltrådar och klättertrådar, kommer gradvis att minska känsligheten hos Purkinjecellen för parallelltråds inflödet. Om försöksobjektet har erhållit tillräckligt många parade stimuleringar av ton (CS) och luftpuff (US) så kommer tonen ensamt att ge denna förändring i Purkinjecellerna och ensamt kunna utlösa en blinkning (blink-CR).



Huvudmålet med experimenten som presenteras i denna avhandling, var att studera hur lillhjärnan kontrollerar den betingade blinkreflexen och mer specifikt den efferenta delen av systemet dvs från lillhjärnan till muskeln och från lillhjärnan till nedre oliven.



Som nämndes så har klättertrådarna föreslagits ha en kritisk roll för inlärning i lillhjärnan. Trots detta har ingen studerat hur Purkinjeceller, med klättertrådsinflöde som är relaterat till inlärningsuppgiften, påverkas under själva inlärningen. I det första arbetet (I) visar vi genom att avleda nervcellsaktiviteten från enskilda karakteriserade Purkinjeceller, att en subpopulation av celler minskade sin aktivitet som svar på CS. Detta sågs aldrig i försöksdjur som ej hade lärt sig att generera blink-CR och ännu mer övertygande var att den minskade aktiviteten återgick till normal aktivitet när försöksdjuret utsattes för s.k. utsläckning (avinlärning), dvs nervcellsaktiviteten och beteendet överensstämde. Detta är den förändring i Purkinjecellaktivitet som har föreslagits i de teoretiska modellerna om inlärning i lillhjärnan.



Alla klättertrådar till lillhjärnbarken har sitt ursprung i den s.k. nedre oliven och om man kan reglera transmissionen genom denna struktur, skulle man på ett mycket effektivt sätt kunna kontrollera inlärningen av CR. I det andra arbetet (II) visar vi att lillhjärnsutflödet under utförandet av en blink-CR hämmar oliven så att mycket mindre aktivitet i klättertrådssystemet når lillhjärnbarken. Detta sker troligen genom den hämmande bana som går från lillhjärnans djupa kärnor till den nedre oliven. Troligen förmedlar denna bana information om hur väl lillhjärnans aktivitet är anpassad för att utföra en korrekt inlärd CR, så att när aktiviteten är tillräcklig, regleras inlärningen genom att nedre oliven stängs av. Detta förhindrar onödig överinlärning.



Ett antal publicerade artiklar från andra forskargrupper har visat att inlärda CR återkommer efter permanenta ensidiga skador på lillhjärnbarken. Det har därför antagits att själva inlärningen ej kan vara lokaliserad till lillhjärnbarken, utan att den troligare är placerad i de djupa kärnorna. Man har dock påvisat ett flertal avgränsade områden i lillhjärnbarken som är relaterade till blinkning, vilket gör det mycket svårt att skada alla dessa områden. Detta gör att slutsatsen av de ovannämda resultat från andra forskargrupper är svårtolkade. Det finns ytterligare en möjlighet som kan förklara dessa fynd av återkommande inlärda CR efter ensidiga skador på lillhjärnbarken och det är att den motsatta lillhjärnshalvan är involverad och kan generera de återkommande inlärda CR. Denna möjlighet har inte diskuterats tidigare, eftersom man har ansett att lillhjärnan huvudsakligen är ensidig d.v.s. den ena lillhjärnshalvan kontrollerar samma kroppshalva. I det tredje arbetet (III) visar vi att den ena lillhjärnssidan faktiskt kan kontrollera blinkmuskulaturen på den motsatta sidan och att det därför måste existera en anatomisk struktur som kan förmedla denna aktivitet. Det är fullt möjligt att denna anatomiska förbindelse existerar, men att den ej är involverad i kontrollen av en inlärd CR. Därför visar vi, i det följande fjärde arbetet (IV), att denna överkorsande bana även är viktig för uttryckandet av en inlärd CR på den motsatta sidan, samtidigt som vi finner att den är ej inblandad i den vanliga blinkreflexen. Detta antyder att det är en specifik överkorsande bana, som är lokaliserad någonstans mellan lillhjärnan och den kärna som kontrollerar reflexblinkning. Tillsammans visar dessa resultat att de arbeten som visar en återkomst av CR efter ensidiga skador ej är konklusiva.



För att förstå vilka signaler som lillhjärnan måste generera och vilka neurala mekanismer som kan ligga till grund för utförandet av en blink-CR, är det kritiskt att veta hur själva muskeln som utför den inlärda blinkningen aktiveras. I det femte arbetet (V) visar vi att en blink-CR består av två komponenter, CR1 och CR2, med något olika karakteristika. CR1 är en kraftig, kortvarig aktivering av blinkmuskeln och denna komponent lärs in först. Denna följs sedan av CR2, som har en längre duration och lärs in långsammare. Data antyder också att dessa två komponenter är en direkt följd av vilka signaler som skickas ut från lillhjärnan. Dessa resultat har ökat vår förståelse om hur lillhjärnan är involverad i själva genereringen av inlärda CR och hur lillhjärnan utför och kontrollerar inlärda blink-CR .

• author: Ivarsson, Magnus
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Dr Yeo, Christopher H.
• organization: Neurophysiology (research group)
• publishing date: 1998
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Neurosciences
• keywords: Associative module, Bilateral, Orbicularis oculi muscle, Inferior olive, Purkinje cell, Eyeblink, Conditioned response, neuropsykologi, neurofysiologi, Neurologi, neurophysiology, neuropsychology, Neurology
• pages: 118 pages
• defense location: Segerfalksalen
• defense date: 1998-10-09 10:15:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MEFN --20--SE
• ISBN: 91-628-3118-6
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 4fe0450c-59af-4984-818c-765a87e87728 (old id 38878)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:41:50
• date last changed: 2018-11-21 21:00:16