Molecular Classification of Bladder Cancer

Abstract

Decisions in the treatment of bladder cancer today are based on clinical and pathological risk variables such as tumor stage and tumor grade. The importance of these conventional risk variables is well documented since more than 10 years, and they are used routinely in the clinics. Over the last ten years, cancer research has seen a gradual transition towards personalized medicine, i.e. the exploitation of specific molecular properties in the treatment of tumors. The starting point for personalized medicine is a taxonomy of the tumor type, where genome, transcriptome, and/or proteome data is used to define molecular subtypes that make sense from biological and clinical viewpoints.

The overall aim of the work presented in this thesis is to define the major gene expression subtypes of bladder tumors. The gene expression based subtypes should be viewed as a framework which can be refined either by the integration of genomic, epigenetic, or proteomic data or by the analysis of larger patient cohorts so that the subtypes can be described in greater detail. An exhaustive tumor classification should be based on biological similarity between tumors, and not only group together tumors with similar clinical risk profile. This will increase the probability that the taxonomy is relevant in the evaluation of novel therapies that function by altering pathways or transcriptional programs. In paper 1 we define the two major subtypes of bladder cancer, termed molecular subtype 1 and 2 (MS1 and MS2). In paper 2, MS1 and MS2 are subdivided into five major subtypes named Urobasal A, Urobasal B, Genomically Unstable, SCC-like, and Infiltrated, named after their dominating molecular characteristics. The subtypes were identified in an unsupervised manner and were identified also in external data sets, showing their general applicability.

Secondary to the aim of tumor classification is the evaluation of the potential prognostic value of the described subtypes. To allow for clinical comparisons, tumor classification should be possible using immunohistochemistry (IHC) on archived material. In paper 3 we make use of the same set of tumors as in paper 2 and device a simplified classifier based on IHC and histology. This classifier identifies the five subtypes with the exception of Urobasal B which could not be reliably distinguished from the related Urobasal A subtype. The molecular pathological classifier defined in paper 3 thus has room for improvement and will need to evolve as the true molecular subtypes are refined.

Up to this point we have shown that the subtypes differ in prognosis, but we could not determine whether this was independent of differences observed in stage and grade. In paper 4 we use an independent population based cohort of T1 tumors to retrospectively estimate the prognostic value of the molecular subtypes. The IHC/histology classifier defined in paper 3 is applied, and the molecular subtypes are compared to a current clinical risk stratification model in multivariate analyses. The results show that the subtypes contain as much prognostic information as the current clinical model, and that the best risk stratification is achieved by combining the subtypes with clinical data and an estimate of CD3+ lymphocyte infiltration.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Cancer i urinblåsan är ett stort hälsoproblem i Sverige och världen. Det är den femte vanligaste cancerformen i Sverige och är den som belastar sjukvården med högst kostnader per patient. Ungefär tre fjärdedelar av de drabbade är män och patienterna är oftast kring 60-80 år gamla. Den behandling vi idag kan erbjuda en person som drabbas av blåscancer har inte förändrats på mer än tio år. De framsteg vi har sett inom forskningen kring cancer i andra delar av kroppen i form av nya behandlingsformer, kartläggningar av riskfaktorer och genetiska förändringar har inom blåscancerforskningen varit få.

Det främsta målet för det arbete som presenteras i denna avhandling är att åstadkomma en kartläggninig av de tumörer som uppstår i urinblåsan. Även tumörer som ser likadana ut vid operationstillfället har många mikroskopiska och biokemiska skillnader. Det råder en tro bland cancerforskare att det är dessa skillnader som gör det svårt att hitta effektiva behandlingar mot cancer. Vår hypotes är att en rättfram men avancerad beskrivning av de viktigaste molekylära skillnaderna kan leda till en gruppering av tumörer som kan ha en bättre eller sämre prognos, och därför bör få eller inte få en viss behandling. Det är vår förhoppning att detta klassificeringssystem även kommer vara till stor hjälp för framtida blåscancerforskning.

I det första arbetet lades grunden till klassificeringssystemet. Genom att analysera vilka gener som är aktiva i olika tumörer fann vi två huvudtyper av blåscancer. Den ena typen var mera godartad, medan den andra var mera elakartad. Vi beskrev även i detalj vilka förändringar i arvsmassan som sker i tumörer av de olika typerna.

Det andra arbetet byggde på det första genom att använda samma metodik men inkluderade prov från fler tumörer. På så vis kunde vi göra en förfinad klassificering. Vi kom till slutsatsen att det finns fem subtyper av blåscancer som utvecklar aggressiv tillväxt olika fort och på helt skilda sätt. I detta arbetet visade vi också att många av de läkemedel som testats mot blåscancer riktar sig mot molekyler som endast finns i någon/några av de fem huvudsakliga subtyperna.

I det tredje arbetet försökte vi förbättra och göra vårt klassificeringssystem mera användbart genom att byta metodik. I de två första arbetena användes genuttrycksanalys, som är en förhållandevis dyr och komplicerad analysmetod. I detta tredje arbete användes istället immunhistokemi, d.v.s. infärgning av vävnadssnitt från tumören. Detta ger en delvis förenklad bild av vad vi tidigare observerat, men ger även ny information om subtyperna som vi inte tidigare kände till. Slutligen utarbetade vi en modell för att med den nya, enklare metodiken kunna avgöra vilken av subtyperna en tumör tillhör. Anledningen till att vi bytte metod var dels för att möjliggöra analys av stora historiska biobanker med sparad tumörvävnad, och dels för att underlätta att vårt klassificeringssystem skall kunna användas för diagnostik i dagens sjukvård.

I det sista arbetet tillämpade vi vår subgruppsindelning på 167 fall av stadium T1 blåscancer. Blåscancer i detta stadium är ett problem för sjukvården eftersom de i genomsnitt inte är aggressiva nog för att man skall vilja operera ut hela urinblåsan, men är aggressiva nog för att ibland utvecklas till en dödlig sjukdom. I detta arbetet utredde vi om vår klassificering fungerar bättre eller sämre än de riskfaktorer man använder idag för att avgöra om en tumör är farlig eller ofarlig. Slutsatsen är att både vår indelning och de rådande riskfaktorerna är värdefulla för att avgöra behandling. För att så bra som möjligt kunna avgöra om det är en potentiellt dödlig tumör skall man använda subtypsklassificering tillsammans med rådande riskfaktorer och en bedömning av patientens immunologiska svar mot tumören.

Framöver finns även planer på att tillämpa klassificeringen på tumörer av högre stadium där patienten fått urinblålsan utopererad. Förhoppningen är att indelningen i subtyper hjälper oss utröna vilka patienter som gagnas av kemoterapi och för vilka patienter kemoterapi skulle innebära en överbehandling med onödiga biverkningar.

• author: Sjödahl, Gottfrid
• supervisor: Mattias Höglund; David Lindgren; Markus Ringnér; Lao Saal
• opponent: Proffessor Zwarthoff, Ellen, Department of Pathology, Josephine Nefkens Institute, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Netherlands
• organization: Breastcancer-genetics; BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
• publishing date: 2013
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cancer and Oncology
• keywords: Bladder cancer, Subtype, Classification
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2013:136
• pages: 122 pages
• defense location: Belfrage Lecture hall BMC D15, Klinikgatan 32, Lund
• defense date: 2013-12-12 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87651-11-3
• language: English
• LU publication?: yes
• id: c2613629-a69d-4511-9e02-1e0aee21f4f9 (old id 4173874)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:22:50
• date last changed: 2023-04-18 20:38:05