Immunosuppresive properties of new potential drugs in transplantation

Abstract

Transplantation of vital organs is today a widely used treatment when failure of the organ is a fact. To

prevent rejection immunosuppresive treatment must be maintained lifelong, unless transplantation is

perfomed between identical twins. Many immunosuppresive agents introduced in clinical practice have

been benificial in improving graft survival rates, but adverse effects remains a huge problem together

with late loss of grafts. There is a need for improved medical strategies. In search for immunosuppressive

drugs, monocarboxylate transporter (MCT1) inhibitors were identified and in vitro studies

revealed a marked inhibibition of the immune response by the compound. Blockage of costimulatory

pathways is another alternative that has been explored during the past few years.

The aim of this study was to evaluate the immunological response in terms of graft survival, histological

evidence of inflammatory response, toxicity and drug administration of costimulatory antibodies and

the new immunomodulatory compounds, MCT1 inhibitors, in cardiac-, skin- and pancreatic islet

transplantation models in rodents.

The results show that in costimulatory blockade the combination of two or three antibodies, anti-

CD40L, CTLA4Ig and anti-LFA-1, resulted in indefinite graft survival of allogenic islets transplanted in

mice and that the combination of anti-CD40L and CTLA4Ig totally prevented the rejection and

histological signs of islet destruction. The new compounds, MCT1 inhibitors, did induce indefinite graft

survival in allograft transplantation models in the rat. The MCT1 inhibitor AR-C117977 showed the

best graft survival rates out of seven different analogues and was therefore evaluated in more

challenging models like skin- and cardiac xenotransplantation. The limitations for this compound were

transplantation to rats already sensitised with preformed antibodies. We could still demonstrate, in

addition to suppression of T-cell proliferation, that this compound also had a suppressive effect on Bcells

and antibody production.

In conclusion MCT1 inhibitors demonstrated promising results of immunosuppressive properties and

graft survival in different transplantation models. Further developments of MCT1 inhibition have the

potential to give a positive contribution to the treatment used in clinic practice in transplanted patients

in the future.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

För att ett transplanterat organ ska accepteras av mottagaren behövs

immunhämmande läkemedel. Dessa läkemedel dämpar immunförsvaret och

förhindrar avstötning av det transplanterade organet. Immunförsvaret har olika sätt att angripa organet, som det uppfattar som kropps-främmande.

Idag används olika läkemedel i kombination som behandling mot avstötning.

Tyvärr är dessa mediciner förknippade med oönskade och ibland svåra biverkningar och sökandet efter nya möjliga läkemedel pågår ständigt.Vi har i denna avhandling prövat två möjliga vägar att hämma immunförsvaret i

sammanlagt fem olika publikationer. Studierna har gjorts i laboratorium och som djurförsök.

I det första arbetet testades kombinationer av antikroppar som riktar sig mot några av de signaler som medverkar till T-cellernas aktivering. De testade antikropparna hämmar de signaler som behövs för att sätta igång en

avstötningsreaktion där T-cellerna spelar en avgörande roll. Dessa celler är en del av kroppens immunförsvar och medverkar till avstötning av främmande organ.

Tre olika antikroppar, var och en för sig eller i kombination, gavs som behandling i en ö-cellstransplantationsmodell på mus. Detta är en transplantation av insulinproducerande celler från bukspottskörteln. Målet med en sådan transplantation är att bota diabetes. Behandlingen med kombination av två eller tre antikroppar var mer effektiv än att behandla med bara en substans. I kombinationsgrupperna noterades ingen avstötningsepisod under en uppföljningstid på 100 dagar.

I de nästkommande fyra arbetena utvärderade vi en ny sorts molekyl som kallas MCT1-hämmare. Vi utvecklade sju olika strukturella varianter av molekylen för att hitta en så optimal substans som möjligt för att minska avstötning och biverkningar.

Denna molekyl blockerar en receptor på cellytan. Genom denna blockad, hämmar denna molekyl ökningen av T-celler som sker vid aktivering av immunförsvaret.

Olika transplantations-modeller utfördes med varierande grad av komplexitet på råttor och möss för att hitta gränserna för vad denna molekyl kunde åstadkomma i olika kombinationer och doser.

Substansen var effektiv för att förhindra avstötning av både hjärta och hudtransplantat på råttor. Molekylen visade sig vara mer effektiv när den gavs med injektioner under huden än när den gavs i lösning som kunde sväljas ned. MCT1-hämmare prövades också i en ö-cellsmodell på möss, men den hade tyvärr begränsad effekt på ö-cellernas överlevnad.

I det sista arbetet transplanterades råttor med hjärta från en annan råtta till mottagarens halskärl utan att ge immunhämmande behandling. Sedan lät man transplantatet avsiktligt stötas av. Detta för att skapa en modell där råttorna skulle utveckla ett överkänsligt immunförsvar. Dessa råttor transplanterades med ytterligare ett hjärta till ljumsken och fick först då behandling med den immunhämmande molekylen. Detta visade sig vara gränsen för vad denna molekyls immunhämmande kapacitet. Alla transplanterade hjärtan stöttes av inom kort tid. Liknande resultat kunde ses när vi utförde transplantation från annan art till råtta,

sk xenotransplantation.Sammanfattningsvis är detta arbete en del av den forskning som pågår i världen för att

hitta nya läkemedel som förhindrar avstötning vid transplantation. Studierna visar i viss omfattning lovande resultat och vidare fördjupning och forskning kan göra det möjligt för dessa substanser att användas på transplanterade patienter. En av antikropparna i det första arbetet har prövats på människa och används nu i kombination med andra immunhämmande läkemedel vid transplantation.

• author: Paul, Clara
• supervisor: Agneta Montgomery
• opponent: Tufveson, Gunnar, Professor
• organization: Surgery (research group)
• publishing date: 2013
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2014:11
• pages: 128 pages
• defense location: Malmö
• defense date: 2014-01-31 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87651-34-2
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 84c709b6-780e-4159-b551-9a76d7d4e491 (old id 4285708)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:32:31
• date last changed: 2019-05-22 00:50:26