Angiotensin II Receptors in the Human Coronary Circulation and in Heart Failure

Abstract

Angiotensin II (Ang II) is a potent vasoconstrictor that is implicated in the pathogenesis of hypertension, heart failure and atherosclerosis. In this thesis, the efficacy and safety of Ang II receptor blockers (ARB) were evaluated. The vasomotor effects of Ang II in endothelium-denuded human coronary arteries were characterized by in vitro pharmacology and the Ang II receptor mRNA levels were quantified by real-time PCR in human coronary arteries. The ARB, valsartan, and the angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, enalapril, had similar effects on exercise capacity, symptoms of heart failure, quality of life, and left ventricular function and size. Moreover, it could be concluded that a shift from an ACE inhibitor to valsartan is safe.



The contractile effect of Ang II in human coronary arteries is mediated by Ang II type 1 (AT1) and type 2 (AT2) receptors. AT1 receptors are of major importance, since the Ang II response could be inhibited by candesartan and AT1 receptor mRNA showed to be expressed in high amounts. The ARBs inhibited the Ang II induced vasoconstriction with the following order of potency: EXP 3174>candesartan=valsartan>losartan. The AT2 receptors also played a role since the contractile effect to Ang II was antagonised by PD 123319 and AT2 receptor mRNA expression could be demonstrated.



AT1 and AT2 receptor mRNA levels were reduced in coronary arteries from heart failure patients as compared to controls. Furthermore, the Ang II effect diminished with increasing age, which may be a result of longstanding heart failure. These results indicate plasticity in Ang II receptor expression and functional responses in humans that may be of importance when tailoring the treatment for heart failure.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Blodomloppet innesluts av kroppens kärlsystem och ombesörjer tillförsel av näringsämnen och syre till kroppens organ och vävnader. Det svarar också för borttransport av slaggprodukter och syretömda röda blodkroppar tillbaka till lungorna för ”omladdning”. Inget organ fungerar bättre än vad som dess blodförsörjning tillåter. Våra organ och vävnader säkrar därför sin egen blodförsörjning genom reglering av de till- och bortförande kärlens storlek och härigenom mängden av blod som passserar. Detta är en process som styrs via så kallade signalsubstanser, eller hormoner, som flödar genom kroppen i blodcirkulationen och kan mätas med blodprov. I hjärtat, liksom i flertalet andra organ, är de lokala hormonsystemen mest betydelsefulla.



Blodkärlen är levande enheter i vår kropp och byggs upp av flera funktionella delar. Kärlens innersta cellager kallas för endotel vilket omges av glatta muskelceller med sammandragande förmåga. Det har i normal fall en tjocklek av knappt en röd blodkropps diameter. Genom produktion av sammandragande respektive avslappande signalsubstanser (hormoner) kan endotelet tillsammans med kärlens mellersta muskellager, reglera blodflödet inom mycket små områden. Detta samspel förmedlas in i cellen av ”signalmottagare”, så kallade receptorer. Bland de viktigaste kärlsammandragande signalsubstanserna i vår kropp är adrenalin, noradrenalin och angiotensin II (Ang II). I denna avhandling har jag studerat Ang II’s sammandragande effekter på hjärtats blodkärl.



En princip som ständigt återkommer genom evolutionens epoker, i olika djurarter samt vid olika sjukdomstillstånd, är benägenheten att skydda ”ägaren” från chock och blödning genom en sammandragning av blodkärlen och ökning av hjärtats pumpförmåga. Vid hjärt-kärlsjukdomar av långvarig typ (t ex förhöjt blodtryck och hjärtsvikt) resulterar samma mekanismer i en ytterligare ökning av kärlmotståndet, vilket därigenom frestar på det pumpande hjärtat. Naturens ursprungliga chockförsvar bidrar nu i stället till att accelerera en sjukdomsutveckling.



Ang II är en av kroppens mest kraftfulla kärlsammandragande substanser. Dess effekt överförs in i cellerna av Ang II receptorerna AT1 och AT2. Ang IIs kärlsammandragande effekter tillskrivs inverkan på AT1 receptorn, medan AT2 receptorns roll är sämre känd. En alltmera accepterad uppfattning är att AT2 receptorn är inblandad i läknings- och reparationsprocesser efter vävnadsskador, t ex vid hjärtinfarkt. Idag tillgängliga läkemedel som påverkar Ang IIs skadliga effekter fungerar antingen genom att förhindra Ang II bildning, sk ACE-hämmare, eller stoppar Ang II från att binda till AT1 receptorn, sk angiotensin receptor blockerare (ARB). Inga läkemedel är specifikt inriktade mot AT2 receptorn, eftersom eventuella fördelar med detta är ännu ej är klarlagda.



Arbete I avhandlar en tolv veckors jämförande undersökning av effekten hos en ACE-hämmare respektive en ARB i hög dos, på fysisk prestationsförmåga och livskvalitet hos patienter med hjärtsvikt. Någon skillnad i de undersökta parametrarna kunde ej påvisas. Resultaten visade att ett byte från en ACE hämmare till ARB-en valsartan är säkert. Detta är betydelsefullt för de patienter som ej tål en ACE hämmare. Patienterna som fick ARB uppvisade dessutom en säkerställd förbättring inom vänster hjärtkammares storlek och ihopdragningsförmåga.



I arbete II och III redogörs för tre kommersiellt tillgängliga ARBs (losartan - Cozaar®, candesartan - Atacand® och valsartan - Diovan®) egenskaper i humana kranskärl undersökta med en så kallad myograf. Liknande undersökningar har tidigare utförts i flera olika kärlsystem respektive djurarter, dock aldrig i kranskärl från människa. I koncentrationer motsvarande ungefär de som påträffas vid klinisk användning, erhölls en rangordning av läkemedlens styrka eller ”potens”. Candesartan och valsartan var här jämbördiga, medan båda var 10 gånger mer potenta är losartan. Nedbrytningsprodukten från losartan (en substans vilken i sig ej är tillgänglig som läkemedel) var vid samma koncentration dock 10 till 100 ggr mera potent än candesartan/valsartan. Vid jämförelse med data från tidigare undersökningar i andra kärlområden var denna skillnad oväntat stor. Med hjälp av bl a ovannämnda substanser kunde vi påvisa att kärleffekten vid tillförsel av Ang II förmedlades genom både AT1 och AT2 receptorer. Kärlsammandragningen genom AT2 receptorn var svag men hittills icke rapporterad hos människa. Stöd för att AT1 och AT2 receptorer verkligen fanns i de undersökta kärlen, erhölls med så kallad PCR metod där genprodukterna (mRNA) för dessa signalmottagare blev påvisade.



Under arbetets gång upptäcktes en kraftig variation i kranskärlens sammandragning vid tillförsel av Ang II. Fenomenet styrde tanken in på att känsligheten för Ang II kan hänga samman med donatorns ålder. I arbete IV analyserades Ang II kärlsammandragning ytterligare och ett tydligt samband mellan den minskande reaktionsförmåga för Ang II och stigande ålder kunde bekräftas. I detta arbete presenteras dessutom kvantitativa data till stöd för att mängden mRNA kodande för AT1 och AT2 receptorerna i en population med hjärtsvikt är lägre än hos individer utan hjärt-kärlsjukdom. Resultatet talar för att hjärtsvikt kan medföra en minskning i antalet av dessa receptorer och därmed avtrubbande effekten av Ang II i respektive målorgan.

• author: Pantev, Emil
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Morsing, Peter
• organization: Cardiology
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cardiac and Cardiovascular Systems
• keywords: Kardiovaskulära systemet, Cardiovascular system, Heart Failure, Human Coronary Arteries, Angiotensin II, AT receptors
• pages: 92 pages
• defense location: Grubbsalen, BMC, Lund University
• defense date: 2004-03-12 10:15:00
• ISBN: 91-628-5970-6
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Willenheimer R, Helmers C, Pantev E, Rydberg E, Löfdahl P, Gordon A. Safety and efficacy of valsartan versus enalapril in heart failure patients. Int J Cardiol 2002; 85: 261-270.II. Holmgren A, Pantev E, Erlinge D, Edvinsson L. Inhibition of angiotensin II-induced contraction by losartan in human coronary arteries. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32: 662-664. Article: III. Pantev E, Stenman E, Wackenfors A, Edvinsson L, Malmsjö M. Comparison of the antagonistic effects of different angiotensin II receptor blockers in human coronary arteries. Eur J Heart Fail 2002; 4: 699-705. Article: IV. Pantev E, Wackenfors A, Emilson M, Edvinsson L, Malmsjö M. Role of congestive heart failure and age on angiotensin II receptor mRNA expression and vasoconstriction in human coronary arteries. Submitted.
• id: 7e764889-236a-43b4-a834-40654ec9d8e3 (old id 466671)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:46:33
• date last changed: 2018-11-21 21:07:07