NO PAIN, STILL GAIN- cross-modality development learning guided by spinal spontaneous activity

Abstract

Recent studies indicate that experience dependent mechanisms shape the pain system during the development. In view of that painful stimuli are rare during development it is not clear how this is accomplished. In this thesis it is confirmed, using a battery of sensory deprivations in the rat, that the development of an essential component of the pain system, the nociceptive withdrawal reflexes (NWR), is subject to experience dependent learning. Moreover, the learning in the NWR occurs despite absence of nociceptive stimuli. Instead it requires tactile experience. This novel ‘cross-modality learning’ occurs within a particular time window during development, normally lasting 5-7 days, after which the central connections are stabilized. A correlation between the cross modality learning and spontaneous movements was established. The spontaneous tail movements, studied during the postnatal days 1-25, were found to be generated in the spinal cord. They peak postnatally, preced and overlap in time the functional adaptation of NWR. The NWR adaptation occurs simultaneously with a qualitative change in spontaneous movements (towards simple uni-directional movements), presumably reflecting a maturation of spinal reflex circuits connections. It is proposed that an unsupervised correlation-based learning mechanism, using spontaneous muscle twitches, account for the functional adaptation of the NWR system. In this learning mechanism, spontaneously active reflex interneurones cause movements that in turn lead to altered sensory feedback informing about the consequencies of the movements, which is used to set the gain in the nociceptive connections. A simulation of this new learning mechanism, termed Motor Directed Somatosensory Imprinting (MDSI), showed that it is plausible. In behavioural experiments, it was demonstrated that tactile feedback resulting from spontaneous muscle twitches during sleep(Blumberg and Lucas, 1996b;Blumberg and Lucas, 1994a) indeed modifies the sensorimotor transformation in young rats in the predicted manner. These findings thus indicate that spontaneous movements, corresponding to human foetal movements, play a key role for establishing functional nociceptive networks. This learning occurs during a sleep state called active sleep, which is similar to REM sleep in adults, indicating a novel role for sleep in learning and memory.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Smärta är en varningssignal vid vävnadskada. En speciell grupp av receptorer i huden är känsliga för skadlig stimulering och kallas för nociceptorer. Signalerna från dessa ”smärtreceptorer” leds via två fibertyper till ryggmärgen. Beröringssignaler förmedlas via andra typer. I ryggmärgen bearbetas information och skickas vidare till reflexkretsar och hjärnan. Hjärnan i sin tur kontrollerar ryggmärgens kretsar. Ryggmärgen har därför en nyckelroll i smärtsystemet och en förståelse av de mekanismer som bestämmer signalstyrkan i dess banor kan få stor betydelse för framtida smärtbehandling.



Den här avhandlingen handlar om ryggmärgens smärtsystem och dess utveckling. Som modellsystem har den smärtutlösta bortdragningsreflexen använts. Förutom smärtreceptorer består dessa reflexkretsar av interneuron och motorneuron som i sin tur är kopplade till musklerna i kroppen. I kretsen finns speciella interneuron som kallas ”reflex encoders” (RE). Dessa samlar och bearbetar information från särskilda hudområden, s.k. receptiva fält, och aktiverar enskilda muskelgrupper. Varje krets är byggd på ett mycket precist sätt där varje enskild koppling har en funktionellt välavvägd styrka. Kopplingsstyrkan på RE har visat sig vara erfarenhetsberoende. Smärtreflexen består av många reflexkretsar där varje pusselbit ger sitt bidrag till den slutliga helhetsbilden (undandragningen). Med tanke på att smärtupplevelser är sällsynta under utvecklingen så uppstår frågan: hur kan smärtsystemet mogna ut utan smärta?



För att klargöra när inlärningen av smärtsystemet sker så följdes råttungar fyra veckor efter födseln. Smärtreaktioner testades dagligen med hjälp av laser stimulering på svansarna. Under de första tio dagarna var reaktionerna inte ändamålsenliga, dvs de var ofta riktade mot den skadliga stimuleringen istället för ifrån. Därefter förbättrades bortdragningsreaktionerna undan för undan och mot slutet av tredje veckan drog de nästan alltid bort svansen från stimuleringen. Efter att fastställt inlärningsfönstret för smärtreaktionerna så undersöktes effekten av olika former av bedövning. Sättet det gjordes på var med skyddande tuber på svansarna som kunde fyllas med bedövningssalva eller placebosalva under en veckas tid. Råttorna lärde sig att göra rätt bortdragningsrörelse trots att de inte fick någon smärterfarenhet. När även beröringskänseln togs bort fortsatte de däremot att göra felaktiga rörelser. Studien visade därmed att smärtsystemet inte behöver smärterfarenhet för att mogna ut på rätt sätt utan det räcker med beröring. Det visade sig också att under tiden som utmognaden ägde rum (ungefär 5-7 dagar), så var smärtsystemet känsligt för störningar och kunde då ta längre tid för att bli färdigt. Smärtsystemet hos vuxna djur däremot visade sig vara stabilt trots långvarig anestesi (frånvaro av smärta och beröring).



Utifrån dessa observationer och tidigare känd anpassningsförmåga hos smärtsystemet så föreslogs en modell över hur smärtsystemet mognar ut trots brist på smärterfarenhet. Enligt denna modell skickar de speciella RE interneuronen spontant signaler till motorneuron. Dessa i sin tur aktiverar musklerna, till i detta fall svansen, och utför en rörelse. Rörelsen leder till att olika delar av svansen utsätts för beröring. Dessa signaler går via de olika nervfiber-typerna från huden till interneuron i ryggmärgen och dessa i sin tur kopplar till RE. Det är tidigare känt att smärta och beröringssignaler strålar samman på samma interneuron, vilket är en förutsättning för att denna modell ska fungera. REs aktivering av motorneuronen kan ses som att systemet ställer en fråga om sin egen funktion och får reda på svaret via beröringserfarenhet.



Under utvecklingen förekommer spontana rörelser av olika slag under sömn, även hos barn. I likhet med sömnen så har man antagit att dessa rörelser kontrolleras av hjärnan. Avhandlingen visar att dessa rörelser kan alstras spontant av nervkretsar i ryggmärgen även då förbindelserna från hjärnan är brutna. För att klargöra modellen så studerades dessa rörelser och klassades i två grupper: enkel och komplex (oscillerande ryckningar). Det visades att den relativa förekomsten av enkla rörelser korrelerade till utmognaden av bortdragningsreaktionerna. En matematisk simulering genomfördes som bekräftade att modellen fungerar teoretiskt. Beteendestudier med konstgjord beröringsstimulering gjordes för att ytterligare testa modellen. I denna studie gavs små luftpuffar till svansen varje gång den rörde sig spontant under sömnen. Om luftpuffen riktades mot den sida av svansen som drogs bort försämrades den smärtutlösta reflexens precision, vilket var i enlighet med simuleringens resultat. Smärtsystemet påverkades däremot inte av luftpuffstimuleringen om denna inte föregicks av en spontanrörelse. Detta visar att svaret på frågan som kretsen har ställt måste komma inom en viss tidsperiod.



Sammanfattningsvis påvisar avhandlingen en ny självorganiserande inlärningsprincip som gör det möjligt för smärtsystemet att funktionsanpassa sig under utvecklingen med hjälp av beröringsstimulering. Den funna inlärnings-mekanismen innebär att de olika kretsarna genom självtestning kan bestämma rätt styrka för sina kopplingar. Med tanke på att det förekommer en mängd olika typer av spontana rörelse (motsvarar fosterrörelser hos människa) är det sannolikt att den funna mekanismen är en generell mekanism som används för att anpassa ryggmärgens kretsar till kroppens egenskaper under utvecklingen.

• author: Waldenström Ellervik, Alexandra
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Prof Vinay, Laurent
• organization: Neurophysiology (research group)
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Neurosciences
• keywords: neuropsykologi, neurofysiologi, Neurologi, Neurology, neuropsychology, development, spinal cord, activity-dependent learning and memory, pain, somatosensory, neurophysiology
• pages: 78 pages
• defense location: Segerfalksalen, Walllenberg Neurocenter, Sölvegatan 17
• defense date: 2004-05-15 10:15:00
• ISBN: 91-628-6081-X
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: - A. Waldenström, M. Christensson, and J. Schouenborg.Spontaneous motility and its relation to functional adaptation of a spinal reflex system in the rat. Manuscript. Article: - A. Waldenström, J. Thelin, E. Thimansson, A. Levinsson, and J. Schouenborg. Developmental learning in a pain-related system: evidence for a cross-modality mechanism. J Neurosci. 23(20):7719-25 2003. Article: - P. Petersson, A. Waldenström, C. Fåhreus & J. Schouenborg. Spontaneous muscle twitches during sleep guide spinal self-organization.Nature Jul 3; 424(6944):72-5, 2003
• id: 97b7ebf4-f0c9-4d79-89e7-f80dccba854a (old id 467202)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:30:03
• date last changed: 2018-11-21 20:59:08