Chemokine Receptor CCR9: Studies on the Generation and Localization of Gut Tropic Lymphocytes

Abstract

Lymphocytes are important mediators of adaptive immune responses. Naive T lymphocytes circulate in the blood and lymph between different secondary lymphoid organs in search for their specific antigen. Upon activation, lymphocytes change their expression of adhesion molecules and chemokine receptors and become able to enter non-lymphoid tissues where they take part in fighting infections. Selective migration of lymphocytes is regulated by interactions between distinct surface expressed adhesion molecules and chemokine receptors on lymphocyte subsets and their specific ligands expressed on blood vessel endothelial cells and within tissues.



The chemokine CCL25 is selectively and constitutively expressed by human small intestinal epithelial cells and its receptor, CCR9 expressed on small intestinal lymphocytes and a peripheral blood memory T cell population co-expressing markers associated with gut tropism. Together these observations suggest an important role for CCL25 and CCR9 in small intestinal immunity.



In this thesis, we have investigated the mechanism involved in the generation and localization of CD8ab gut tropic T cells. We have found that; i) CCL25 and CCR9 play an important role in the localization of CD8ab T cells to the small intestinal epithelium; ii) gut tropic CCR9 a4b7 CD8ab T cells are selectively generated in mesenteric lymph nodes (MLN) by MLN dendritic cells (DCs); iii) MLN DC-induced CCR9 and a4b7 expression requires a soluble factor generated in MLN DC:T cell co-cultures in an antigen dose dependent manner.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Immunförsvaret är uppdelat i primära och sekundära lymfoida organ (inkl. lymfkörtlar). De primära och sekundära organen är sammanknutna av blod- och lymfcirkulationen som transporterar immunceller till olika organ och vävnader i kroppen. I de primära organen bildas immunförsvarsceller, bl a T celler.



T celler försvarar kroppen vid en infektion, antingen indirekt genom att styra andra immuncellers funktion eller direkt genom att döda celler som blivit angripna av en mikrorganism, t ex ett virus, för att förhindra fortsatt spridning. För att vara funktionella måste T celler aktiveras. Detta sker i lymfkörtlar genom att s k antigenspresenterande celler på sin yta visar upp främmande molekyler för T cellen. Om T cellen via sin T cellsreceptor känner igen en molekyl aktiveras den.



För att ge ett effektivt immunsvar måste T celler kunna vandra specifikt till de organ och vävnader som är infekterade. För att styra sin vandring i kroppen har T celler speciella receptorer på sin yta som känner igen molekyler som finns på ytan av blodkärl. Om en T cell som transporteras i blodet binder till en kärlväggsmolekyl saktar den ner och interagerar med andra molekyler på kärlväggen. Om den då får fler signaler via andra ytreceptorer, binder T cellen hårdare till kärlet och vandrar till slut genom kärlväggen och ut i vävnaden.



Blodkärl i olika organ har skilda molekyler på sin yta och olika grupper av T celler har olika ytreceptorer. På så sätt kan olika grupper av T celler vandra selektivt till specifika vävnader. Genom att det krävs flera sekventiella signaler för att en T cell ska vandra genom kärlväggen minskas risken att en cell ska hamna fel.



Vi har studerat mekanismen som styr hur T celler selektivt vandrar till tunntarmens slemhinna. Detta sker genom att dessa T celler uttrycker receptorn CCR9, på sin yta. Molekylen som binder till CCR9, CCL25, bildas av celler i tunntarmens slemhinna men inte i andra vävnader i kroppen. Genom att blockera bindningen mellan CCR9 och CCL25 har vi kunnat hindra T celler från att vandra ut från blodkärl till tunntarmslemhinnan.



Vi har också studerat varför bara vissa T celler uttrycker CCR9. Detta regleras genom att endast T celler som aktiveras i de lymfkörlar som dränerar tarmen kan uttrycka CCR9. Detta sker genom att T cellen får signaler från de antigenspresenterande cellerna medan de aktiveras, vilket gör att de uttrycker CCR9 på sin yta. De antigenspresenterande cellerna i de tarmdränerande lymfkörtlarna har alltså en specifik förmåga att stimulera T celler att uttrycka CCR9.

• author: Svensson Frej, Marcus
• supervisor: William Agace
• opponent: professor Jalkanen, Sirpa, Dept of Medical Microbiology, Turku University, Finland
• organization: Immunology (research group)
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Immunology in the medical area
• keywords: small intestine, transplantation, serologi, CCR9, CCL25, chemokines, lymphocyte homing, Immunology, serology, Immunologi
• pages: 150 pages
• defense location: GK-salen, BMC, Sölvegatan 19, Lund.
• defense date: 2004-12-16 09:00:00
• ISBN: 91-628-6326-6
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: M. Svensson, J. Marsal, A. Ericsson, L. Carramolino, T. Brodén, G. Marquez and W.W. Agace. 2002. CCL25 mediates the localization of recently activated CD8ÿÿ lymphocytes to the small intestinal mucosa Journal of Clinical Investigation, vol 2002; 110(8) pp 1113-21. Journal of Clinical Investigation; B. Johansson-Lindbom, M. Svensson, M-A. Wurbel, B. Malissen, G. Marquez and W.W. Agace. 2003. Selective generation of gut-tropic T cells in gut-associated lymphoid tissue (GALT): Requirement for GALT dendritic cells and adjuvant Journal of Experimental Medicine, vol 2003, 198 pp 963-969. Journal of Experimental Medicine; M. Svensson, B. Johansson-Lindbom, G. Marquez and W. Agace. . Induction of a gut tropic phenotype on effector T cells is dependent on T cell receptor (TCR) signal strength regulated by GALT dendritic cell: T cell crosstalk Dept of cell and molecularbiology (manuscript)
• id: 2365e6a8-58c1-4b0e-a74b-c302f3b0a0eb (old id 544065)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:20:48
• date last changed: 2018-11-21 20:58:14