Spectroscopic techniques for photodynamic therapy dosimetry

Abstract

Photodynamic therapy (PDT) as a cancer treatment modality relies on the simultaneous presence of three components; light, photosensitiser and oxygen. Once excited by the light, the photosensitiser can interact with oxygen, leading to the formation of toxic oxygen species. These reactive substances induce cellular damage within the irradiated tissue volume. PDT has been investigated for treating malignancies in numerous organs and is nowadays an approved treatment modality for certain types of malignancies of, for example, the skin, lungs, bladder and oesophagus.



However, PDT still suffers from several drawbacks. For example, many photosensitisers accumulate also in non-malignant tissue, introducing the risk of damaging surrounding, sensitive tissue. Another drawback is the large intra- and inter-patient variation in treatment response despite utilising standardised light and photosensitiser doses.



In this thesis, two approaches have been investigated with the aim to overcome on the one hand, the sub-optimal tumour-selective uptake of the photosensitiser, and on the other, the variable treatment effects. For both tasks, spectroscopic techniques were employed to monitor parameters relevant to the PDT effect.



The first project involved pharmacokinetic studies of a novel, liposomal photosensitiser formulation for both topical and intravenous administration. The topical application route led to good tumour-selective uptake both in an animal skin tumour model and in human skin malignancies. However, the clinical treatment conditions, such as photosensitiser application time, light and photosensitiser doses, need to be further optimised. Furthermore, following systemic administration in a murine tumour model, the pharmacokinetics of this novel formulation led to a rapid biodistribution and clearance from the blood stream. The tumour-to-skin and tumour-to-muscle selectivity at two to eight hours after photosensitiser administration were higher than reported for the free mTHPC formulation.



The second approach aimed at implementing realtime treatment feedback for interstitial PDT. The first in a series of instruments incorporated six optical fibres for light delivery and monitoring of light transmission and photosensitiser fluorescence in the target tissue. Post-treatment data analysis indicated significant differences between the intended and actual light dose distributions. Hence, we concluded there is a need for treatment monitoring and feedback in order to ascertain delivery of a prescribed light dose to the entire target tissue. More recently, the hardware has been adapted to interstitial PDT on the human prostate. The number of source fibres has been increased to 18 and realtime feedback based on a light dose threshold model has been implemented. We can now present a clinical instrument for interstitial PDT on prostate tissue incorporating modules for pre-treatment planning, monitoring of the optical properties of the target tissue and updating irradiation times in realtime. This realtime feedback scheme has been evaluated for simulated treatment scenarios for which it was concluded that the realtime dosimetry module makes it possible to deliver a certain light dose to the target tissue despite spatial and temporal variations of the optical properties of the target tissue.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Denna avhandling handlar till stora delar om fotodynamisk tumörterapi (PDT). PDT har sedan början av förra århundradet undersökts som ett tänkbart alternativ till strålningsbehandling, kirurgi och kemoterapi för behandling av cancertumörer i kroppen.



Precis som namnet antyder involverar metoden en fotodynamisk reaktion. För att denna reaktion skall ske behövs tre komponenter; ljus, sensibiliserare och syre. Ljuset exciterar sensibiliserarmolekylerna som i sin tur överför en del av energin till bland annat syremolekyler. Syret, som förekommer naturligt i biologisk vävnad, bildar därvid den giftiga molekyl som är den egentliga celldödande substansen. Vävnadsdöd induceras endast då alla tre komponenterna är närvarande; var och en för sig är varken ljuset, sensibiliseraren eller syret skadligt. Likaså beror den totala behandlingsvolymen på mängden ljus och koncentrationen av sensibiliserare och syre. Till exempel gäller att vid obegränsad syretillgång ökar nekrosvolymen med mängden ljus och sensibiliserare. Det är därför av stor vikt att kunna mäta och/eller modellera mängden ljus, sensibiliserare och syre inom den vävnadsvolym man vill behandla.



Tursamt nog besitter många sensibiliserare förmågan att fluorescera, vilket underlättar för minimalt invasiva koncentrationsmätningar. Fluorescens är ett fenomen där inkommande ljus absorberas av molekylen för att strax därpå skickas ut med en annan energi och därmed med en annan färg. Detta kan åskådliggöras genom att belysa till exempel en hudtumör, på vilken sedan tidigare någon sensibiliserare administrerats, med blått ljus. De sensibiliserare som använts inom detta avhandlingsarbete fluorescerar därvid i rött. Fluorescensljuset är ofta så starkt att det mänskliga ögat uppfattar ett rött skimmer från tumören. Med hjälp av teknisk utrustning, såsom laser, spektrometer och CDD, är det möjligt att använda fluorescensspektroskopi för att mäta sensibiliserarkoncentration i biologisk vävnad.



Vidare kan mängden ljus inom den intressanta vävnadsvolymen beräknas genom att kombinera ett fåtal stickprov, dvs mätningar av ljustransmission i några olika punkter på eller i vävnaden, med en lämplig teoretisk modell för ljusutbredning. På så vis kan man skaffa sig en uppfattning om hur pass långt ljuset utbreder sig och därmed inom hur stora volymer man kan förvänta sig fullgod behandling. Transmissionsmätningar vid flera våglängder, dvs för flera olika färger, kan dessutom relateras till vävnadens syresättning och därmed till syretillgången inom behandlingsområdet.



Inom ramen för detta avhandlingsarbete har två frågeställningar undersökts i syfte att förbättra PDT som cancerbehandlingsmetod. Dessa frågeställningar berörs nedan.



Många sensibiliserare som används i klinik idag besitter inte optimala tumörlokaliseringsegenskaper. Tyvärr ackumuleras dessa substanser även inom normal, kringliggande vävnad, vilken därmed löper risk att skadas under behandling. Som den första frågeställningen har vi undersökt distributionsmönstret av en ny sensibiliserarformulering för både topisk och intravenös administrering. Dessa försök, som genomförts i två djurmodeller, visade på god förmåga hos sensibiliseraren att lokalisera inom tumörer. Även för patienter med avancerade hudtumörer ledde topisk applicering av den nya substansen till god selektivitet mellan tumör och kringliggande vävnad.



Vi, liksom många andra forskargrupper, har uppmärksammat att vävnadens respons på behandling skiljer sig åt mellan patienter. Dessutom varierar sensibiliserarkoncentrationen och ljusgenomsläppligheten lokalt inom tumörvävnaden. Inom avhandlingsarbetets andra huvudspår har vi utvecklat hårdvara och mjukvara för övervakning och kontroll av PDT-behandling. Vår förhoppning är, att genom att anpassa behandlingen till varje individuell patient, kan behandlingsresultatet förbättras. Nuvarande instrument och tillhörande programvara gör det möjligt att anpassa mängden ljus till lokala variationer i vävnadens ljustransmission under behandling av prostatacancer.

• author: Johansson, Ann
• supervisor: Sune Svanberg
• opponent: Professor Pogue, Brian, Thayer School of Engineering, Dartmouth College, Hanover, New Hampshire, USA
• organization: Atomic Physics
• publishing date: 2007
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Atom and Molecular Physics and Optics
• keywords: Atomic and molecular physics, diffuse light spectroscopy, photodynamic therapy, biomedical optics, Atom- och molekylärfysik
• in: Lund Reports in Atomic Physics
• volume: LRAP-387
• defense location: Room B, Division of Atomic Physics Physics Department, Lund University Faculty of Engineering Professorsgatan 1 221 00 Lund Sweden
• defense date: 2007-10-26 10:15:00
• ISSN: 0281-2762
• ISBN: 978-91-628-7281-6
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 015f8a6f-0457-4fa3-a5e0-5510e8f70c87 (old id 599058)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:41:09
• date last changed: 2019-05-21 17:58:49