Towards the synthesis of 20-epi salinomycin

Abstract

This report concerns the synthesis of 20-epi salinomycin, a diastereomer of the antibiotic salinomycin (SA), and the proposed design of a fluorescent conjugate of SA.
SA has recently shown properties to selectively reduce the proportion of cells associated with cancer stem cell (CSC) properties through mechanisms yet unknown.
We hypothesize, however, the potency being connected to ion transport over cell membranes. SA attached to a probe would aid in localizing SA in cells and facilitate deduction of a mechanism.
A protected conjugate of 20-epi SA has previously been synthesized through a Mitsunobu reaction, however in low yields. Included in this thesis is an optimization of the Mitsunobu reaction, resulting in a more than twofold increase in yield by NMR.
The remaining step towards 20‐epi SA is the removal of the protective TMS-ethyl ester functionality.
Computational models have shown that the inversion of C20 allows for an attached fluorescent probe to sterically interact less with the SA core compared to a C20‐non-inverted analog. Models also indicated that the proposed probe with polyethylene glycol linker chain is not likely to interact with the core structure to a great extent, at least in membranes and other non‐polar environments. A synthetic route to the proposed probe attached to SA is also suggested.

Popular Abstract (Swedish)

Cancer är något som nästan alla människor i dagens samhälle har någon slags relation till, genom att till exempel en närstående som är eller har varit cancersjuk. Enligt en mycket omfattande studie från 2008 genomförd på uppdrag av Världshälsoorganisationen (WHO) kommer en av fyra i den industrialiserade världen att drabbas av cancer före 75 års ålder. Även om dödligheten har minskat genom utvecklad behandling av cancer finns en risk för återfall. Om cancern återkommer är ofta dödligheten betydligt högre.

På senare år har forskningen börjat fokusera på så kallade cancerstamceller. Även om mycket ännu inte har besvarats kring vad cancerstamceller är kan de kort beskrivas som cancerceller kapabla att reproducera sig själva och ge upphov till nya, vanliga cancerceller. På så vis spekuleras det kring om cancerstamceller spelar en nyckelroll i både återkommande cancer och spridning av cancer i kroppen.

2009 upptäcktes ämnet salinomycin ha egenskapen att selektivt döda cancerstamceller när över 16000 ämnen testades mot bröstcancerstamceller. Salinomycin var känt sedan tidigare, som antibiotika som bland annat ges till höns inom livsmedelsindustrin. Sedan dess har studier gjorts på flera typer av cancerstamceller och även i människor, men det är ännu inte känt hur salinomycin verkar i cellen.

Den här rapporten behandlar en modifikation på salinomycins 20:e kolatom, en så kallad invertering, som enkelt uttryckt byter plats på en väteatom och en syreatom med en annan väteatom bunden till sig. På denna nya molekyl, 20-epi‐salinomycin skulle man kunna fästa en annan molekyl med egenskapen att den lyser tillbaka med grönt ljus (så kallad fluorescens) när man lyser på den med ljus av en viss färg. Med hjälp av denna fluorescerande ”svans” skulle man kunna lysa på celler som blivit utsatta för salinomycin och se var i cellen molekylen har sökt sig, för att få ledtrådar om hur det potentiella anti-cancerstamcellsläkemedlet verkar. Rapporten föreslår därför, förutom hur 20-epi‐salinomycin bättre kan tillverkas, en metod för att fästa en sådan ”svans” på 20-epi-salinomycin.

• author: Mattsson, Stefan
• supervisor: Björn Borgström
• organization: Department of Chemistry
• course: KEMK01 20131
• year: 2013
• type: M2 - Bachelor Degree
• subject: Chemistry
• keywords: organisk kemi, Organic Chemistry
• language: English
• id: 4295251
• date added to LUP: 2015-02-01 15:03:13
• date last changed: 2015-02-01 15:03:13