SODIUM/IODIDE SYMPORTER-NIS Abundant and Important in Gastric Mucosa

Abstract

ABSTRACT

Background:

Iodine is essential for development and growth as a constituent in thyroid hormones. Biological mechanisms for iodide uptake and concentration are very important, espe-cially as iodine is a relatively scarce element. Active iodide transport into thyroid fol-licular cells is mediated by the sodium/iodide symporter (NIS), powered by Na+/K+-ATPase. NIS is expressed also in extra thyroidal tissues, most abundantly in gastric mucosa - the focus of this thesis.



Cellular localisation of NIS:

NIS expression was found basolaterally in gastric mucosal surface cells of several mammals including man, basolaterally in salivary gland ducts and apicolaterally in rat bile ducts. Weak NIS immunoreactivity was found basolaterally also in duodenal mucosal surface cells. Findings in gastric mucosa and salivary glands were confirmed by in situ hybridisation.



Gastric iodide transport

Considerable secretion of iodide from the bloodstream into the stomach, but negligi-ble uptake from the stomach, was shown in vivo and in vitro in rat using 125I as marker. In the Ussing-chamber in vitro system both the competitive NIS-inhibitor sodium perchlorate (NaClO4) and the Na+/K+-ATPase-inhibitor ouabain attenuated gastric iodide transport from serosal to mucosal side, proving that gastric iodide se-cretion is, to a large extent, mediated by NIS.



NIS in MNNG-induced tumours:

Gastric cancer was chemically induced in rats by the administration of N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG) in the drinking water. Multiple microadenomas as well as large adenomas were found in the stomachs of all MNNG-treated rats. The surface epithelium of gastric adenomas was NIS immunoreactive, but staining was less intense than in normal mucosa. In addition, almost all of the MNNG-treated animals displayed either large papillary cystadenomas in the liver, found to express NIS with varying staining intensity, and/or infiltrating carcinomas of Brunner’s glands, which did not express NIS.



Conclusions:

• NIS is abundantly expressed in gastric mucosa and also expressed in salivary gland and bile duct epithelium.

• Iodide secretion into the gastric lumen is mediated by NIS. There are several theo-ries as to the function of this transport including mediating recirculation of io-dide, as well as securing presence of iodide in the stomach for antimicrobial or an-tioxidative purposes.

• MNNG-induced tumours in gastric mucosa and bile ducts all express NIS, which might make radioiodine an aid in treatment and diagnosis of these cancer types.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

SAMMANFATTNING (SUMMARY IN SWEDISH)

Jod är nödvändigt för utvecklingen och hälsan hos alla högre djur inklusive männi-ska, men det är ett relativt sällsynt grundämne. Man får i sig jod via kosten och det högsta jodinnehållet har fisk och skaldjur eftersom havssalt innehåller jod. Jod finns även i mejeriprodukter och i mindre mängder i grönsaker, men jodinnehållet i dessa livsmedel är starkt beroende av jodhalten i jordskorpan. I många regioner är intaget av havssalt via fisk och skaldjur otillräckligt och jodnivåerna i jordskorpan så låga att allmän berikning, vanligen i bordssalt, krävs för att inte en betydande andel av be-folkningen skall drabbas av jodbristrelaterade sjukdomar, av vilka de mest kända är struma (förstoring av sköldkörteln) och brist på sköldkörtelhormon. I Sverige berikas såväl bordssaltet som mjölkkornas foder, vilket gör att jodbrist knappast förekommer här.



Mot bakgrund av ovanstående är det begripligt att mekanismerna för människans förmåga att ta upp och lagra jod i kroppen tilldragit sig betydande intresse genom åren. Mycket forskning på detta område gjordes decennierna efter mitten av 1900-talet då man fick tillgång till radioaktiva former av jod. Detta gjorde det möjligt att följa jodfördelning mellan olika organ efter tillförsel och sedan även mäta jodutsönd-ring i exempelvis urin och avföring. Redan under denna forskningsperiod noterades att jod ackumuleras i magsäcken. Det har länge varit känt att jodtransporten in i sköldkörtelcellerna sker tillsammans med natrium via natrium/jod-symporten (NIS), som transporterar jod mot en koncentrationsgradient. I slutet av 1990-talet fastslogs uppbyggnaden (aminosyrasekvensen) av NIS och nu väcktes på nytt intresset i forsk-ningsvärlden för jodtransport, med speciellt fokus på NIS. Vid denna tid påbörjades avhandlingens första delarbete (arbete I), vilket var ett av de första som studerade NIS lokalisation i magsäcken.



I arbete I beskrivs förekomst och cellulär lokalisation av NIS i sköldkörtel, mag-tarmkanal, spottkörtlar och bukspottkörtel. Här visades att NIS-protein (undersökt med immunhistokemi), och även NIS mRNA (mallen för proteinets sammansätt-ning, undersökt med in situ hybridisering), rikligt syntetiseras i magsäckens ytliga cellager samt även i stora öronspottkörtelns utförsgångar hos flera däggdjur. I detta arbete kunde även jodsekretion från blodet, över magslemhinnan och ut i magsäcks-lumen påvisas hos levande råtta.



Det andra delarbetet (arbete II) fokuserar på att reda ut mekanismerna bakom mag-slemhinnans förmåga till jodsekretion. För att mera detaljerat studera betydelsen av NIS användes en uppställning, s.k. Ussing-kammare, för studie av vävnadsbitar, i detta fall från råttmagsäck. Dessa försök visar en betydande transport av jod från blodsidan ut i magsäckslumen (sekretion), men inte i omvänd riktning. Det sker alltså inget jodupptag över magslemhinnan, vilket hävdats i en del tidigare arbeten. Magsäckens jodsekretion i dessa försök reduceras kraftigt vid tillsats av två olika far-makologiska substanser (perklorat och ouabain), vilka på olika sätt hämmar NIS. Detta indikerar starkt att NIS aktivitet medierar denna jodsekretion. I arbete II testa-des även huruvida NIS aktivitet och jodsekretion i magen regleras neurohormonellt. Jodtransporten förblev dock oförändrad i närvaro av thyroideastimulerande hormon (TSH), thyrotropinfrisättande hormon (TRH), vasoaktiv intestinal peptid (VIP), histamin eller NO-givare (SNAP).



Det tredje delarbetet (arbete III) planerades för att studera om NIS uttrycks i tumörer utgående från magslemhinnan. Om så är fallet skulle man på sikt kunna tänka sig att utnyttja detta kliniskt, då anrikning av radiojod i tumören ger bestrålning motsva-rande den behandling som ges vid sköldkörtelcancercancer och även vissa godartade sköldkörtelsjukdomar. För denna studie användes nitrosaminexponerade råttor då det sedan länge är känt att råttor som får N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG) i dricksvattnet utvecklar magsäckscancer. Studien gav det oväntade resulta-tet att inga fullt utvecklade magsäckscancrar uppstod. I stället förändrades slemhinnan i precancerös riktning med en kraftigt ökad proliferationszon i slemhinnans körtelrör och med multipla områden i slemhinnan med adenom (mindre tumörer utan inväxt i omgivande vävnad). De MNNG-inducerade förändringarna får betraktas om för-stadier till cancer och hade ett påtagligt uttryck av NIS, vilket är intressant för framti-da utveckling inom diagnostik och terapi av magsäckscancer. Utöver magsäcksföränd-ringarna uppvisade nästan samtliga de MNNG-exponerade djuren stora cystiska tumörer i levern och/eller cancer i Brunners körtlar som ligger strax under slemhin-nan i tolvfingertarmen. Dessa tumörtyper har inte tidigare rapporterats vid MNNG-exposition vilket föranledde att lever och tolvfingertarm studerades speciellt, även med avseende på NIS förekomst i normal vävnad. Såväl i normala gallgångar som i de cystiska levertumörerna fanns NIS, medan Brunners körtlar, med eller utan tumörer, saknade NIS. Tack vare förbättringar i sättet att preparera vävnadsprover kunde även en mindre mängd NIS påvisas i det ytliga lagret i tolvfingertarmens slemhinna, vilket inte kunde påvisas i arbete I.



Slutsatser baserade på de ingående delarbetena

• NIS finns i stor mängd i magsäcksslemhinnan hos ett flertal däggdjur, däribland människa.

• NIS finns i mindre mängd även i spottkörtlar, gallgångar och tolvfingertarm hos råtta.

• NIS finns även i inducerade precancerösa magsäcksförändringar hos råtta, om än i något lägre grad än i normal magslemhinna.

• NIS finns även i inducerade tumörer utgångna från gallvägarna hos råtta.

• NIS-uttryck och jodtransportförmåga skulle på sikt kunna användas för såväl dia-gnostik av magsäcks och gallvägscancer som för terapi med radiojod.

• Jod transporteras aktivt från blodbanan ut i magsäckslumen och denna transport medieras av NIS.

• Den fysiologiska funktionen såväl som regleringen av den stora mängden NIS i magsäcken är ännu otillräckligt kända. Några möjliga funktioner för jodtransport till magsäckslumen är antibmikrobiella och/eller antioxidativa effekter av jod i magsäcken samt recirkulation av jod i kroppen för att spara på detta viktiga spår-ämne.

• Ingen av de föreslagna funktionerna för NIS utesluter de övriga, vilket stärker övertygelsen att NIS inte bara är rikligt förekommande, utan också har stor bety-delse i magsäcken.

• author: Josefsson, Malin
• supervisor: Eva Ekblad; Rolf Uddman
• opponent: Professor Delbro, Dick, Chemistry and Biomedical Sciences, Karlstad University
• organization: Neurogastroenterology (research group); Laryngoesophagology, Allergy and Life Quality (research group)
• publishing date: 2009
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Basic Medicine; Clinical Medicine
• keywords: Ussing chamber, MNNG, gastric iodide secretion, ouabain, gastric cancer, sodium perchlorate, gastric NIS, bile duct cancer, Sodium/iodide symporter
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2009:7
• pages: 69 pages
• defense location: GK-salen, BMC, Sölvegatan 19, Lund
• defense date: 2009-02-06 09:15:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86059-94-1
• language: English
• LU publication?: yes
• id: adc45667-ec38-4b86-a4a3-5e4e8f611892 (old id 1277704)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:58:08
• date last changed: 2023-04-18 20:03:56