Levosimendan in early experimental sepsis: effects on the heart and hepatosplanchnic circulation

Abstract

Sepsis-related cardiovascular dysfunction associated with fluid-unresponsive tissue hypoperfusion might require inotropic treatment. This cardiovascular dysfunction seems to involve calcium desensitization and adrenergic unresponsiveness. We investigated the effects of clinically relevant plasma concentrations of the calcium sensitizer levosimendan during the first 6 h of endotoxemia in a model of experimental sepsis in pigs (21.8-44.0 kg). Levosimendan given to endotoxemic pigs receiving moderate volume resuscitation elicited tachycardia, hypotension and myocardial ischemia, as evidenced by a negative myocardial lactate flux (study I). Likewise, compared to non-treated controls, levosimendan did not improve systemic or hepatosplanchnic perfusion during endotoxin shock: the animals developed signs of tissue hypoperfusion with elevated blood lactate and low oxygen venous saturations (study II). Aggressive volume resuscitation before levosimendan treatment induced a hyperdynamic state that was sustained by levosimendan and norepinephrine treatment, whereas control animals gradually developed shock. Nevertheless, splanchnic blood flow was redistributed and the superior mesenteric artery, the hepatic artery and the portal vein blood flows (PVF) decreased. Similarly to study II, there were signs of systemic and hepatosplanchnic tissue hypoperfusion. In contrast, administration of dobutamine and norepinephrine, increased cardiac output (CO) and oxygen delivery, maintained PVF and improved tissue perfusion (study III). Load independent measurements of cardiac function showed that systolic function was actually enhanced during the first 2 h of sepsis, whereas diastolic function was depressed in both ventricles. The initial decrease seen in CO was a result of volume depletion, and recovered with aggressive volume resuscitation. Although endotoxin-induced lung injury caused early right ventriculovascular uncoupling and increased right ventricular (RV) myocardial oxygen demand, right coronary artery blood flow improved markedly with resuscitation, maintaining adequate myocardial perfusion (study IV). In resuscitated septic pigs, levosimendan supported RV function by increasing RV contractility at a low energy cost. CO and left ventricular ejection fraction increased, and right ventriculovascular coupling and mechanical efficiency tended to improve (study V). In conclusion, early treatment with levosimendan during resuscitated sepsis can increase CO and improves RV contractility at a low energy cost, but it does not improve hepatosplanchnic perfusion significantly, which is better achieved with dobutamine-norepinephrine. In addition, because levosimendan is an inodilator, its use in sepsis should be restricted to thoroughly fluid-resuscitated subjects.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Blodförgiftningen (sepsis) kan ge upphov till akut hjärtsvikt, vilken på cellulär nivå karakteriseras av minskad känslighet för kalciumjonen och de vanliga hjärtförstärkande medicinerna (inotropa farmaka). Avhandlingen handlar om tidig behandling av sepsis-associerad hjärtsvikt med den kalciumsensitiseraren levosimendan, ett nytt läkemedel som höjer hjärtats kontraktionskraft genom att öka de kontraktila proteinernas kalciumkänslighet i hjärtmuskelcellen. Studierna gjordes med en djurmodell där ett toxiskt ämne från gramnegativa tarmbakteriers cellvägg (E.Coli endotoxin eller LPS) injiceras hos friska djur, varvid de utvecklar ett sepsis-liknande tillstånd.



Sepsis minskar blodvolymen och orsakar kärldilatation, vilket fordrar riklig vätskesubstitution. Adekvat vätskeersättning är dock svårvärderad och övervätskning medför i sig allvarliga komplikationer. Dessutom kan levosimendan vidga de små artärerna och i första studien identifierades risker med att ge medlet till septiska djur med måttlig vätskeersättning: djuren utvecklade hög hjärtfrekvens och blodtrycksfall som föranledde lokal blodbrist med bildning av mjölksyra i hjärtat. Även bukorganens genomblödning kan försämras som en följd av hjärtsvikten vid sepsis. I andra studien studerade vi bukorganens blodflöde i en liknande modell, men fann inga skyddande effekter av levosimendan. Såsom kontrolldjur utan behandlig, som djur behandlade med levosimendan utvecklade bukorgansvikt med tecken på försurning och bildning av mjölksyra. I den tredje studien fick septiska grisar aggressiv volymsubstitution, varvid de utvecklade en hyperkinetisk cirkulation med hög hjärtminutvolym. Därefter behandlades de med antingen levosimendan eller dobutamin (inotropa farmaka) eller inga läkemedel i kontroll gruppen. Ett kärlsammandragande läkemedel (noradrenalin) användes vid behov för att bibehålla adekvat blodtryck i behandlingsgrupperna. Kontroll gruppen utvecklade septisk chock, till skillnad från levosimendan-gruppen där den höga hjärtminutvolymen bibehölls. Detta skyddade dock inte bukorganen, och blodflödet dit minskade med försurning som följd. Till skillnad från levosimendan, ökade dobutamin hjärtminutvolymen och syrgasleveransen, samt förbättrade bukens organblodflöde, vilket var förenligt med adekvat cirkulation utan tecken på försurning. Bestämning av hjärtfunktionen påverkas av hjärtfyllnaden samt kärlresistensen. I det fjärde arbetet karakteriserade vi hjärtats kontraktilitet och energiförbrukning i samband med sepsis och intensiv vätskesubstitution. Vi demonstrerade att den övergående kardiovaskulära påverkan med sänkt hjärtminutvolym som inträffar i början av sepsis beror huvudsakligen på vätskebrist och svarar bra på tillförsel av volym. Dessutom konstaterade vi att hjärtats kontraktilitetsförmåga i själva verket ökar tidigt under sepsis, samtidigt som den diastoliska funktionen försämras bilateralt, vilket tydliggörs i samband med volymersättningen. Vi såg även att den lungskada som inträffar vid sepsis ökar lungkärlens motstånd, vilket höjer högerkammarens arbete och syrekonsumtion. Det sker emellertid en parallell ökning i höger kranskärls blodflöde och syrgasleverans, så att energi försörjning till hjärtmuskeln förblir adekvat. I det femte arbetet, en fortsättning av arbetet IV, studerade vi hjärtats kontraktilitet och energibalans vid levosimendanbehandling. Levosimendan ökade höger kammarens kontraktilitet utan någon ökning av hjärtmuskelns syrekonsumtion, vilket tenderade att förbättra höger kammarens energibalans. Hjärtminutvolymen samt vänster kammarens ejektionsfraktion ökade. Det fanns emellertid ingen förbättring av den diastoliska funktionen.



Sammanfattningsvis, på grund av risken för lågt blodtryck och medföljande regional syrebrist, bör användning av levosimendan i samband med blodförgiftning undvikas tills adekvat volymersättning försäkras. Aggressiv volymsubstitution vid sepsis framkallar en hyperdynamisk cirkulation och till en början förbättrar bukorganens genomblödning. Hjärtats kontraktionsförmåga förbättras tidigt i sepsis, men hjärtats diastoliska funktion försämras avsevärt. Dessutom blir högerkammaren tryckbelastad på grund av ökad resistens i lungkretsloppet, vilket leder till en ökning i hjärtmuskelns syrekonsumtion, som dock kompenseras av ökade blodflöde och syreleverans. Behandling av volymsubstituerade septiska grisar med levosimendan förhindrar utveckling av septisk chock, men, till skillnad från dobutamin, uppnås inga skyddande effekt mot försämrad genomblödning i bukorganen.

• author: Cunha Goncalves, Doris
• supervisor: Sten Blomquist; Johan Thörne; Peter Dahm; Valéria Perez de Sá
• opponent: Professor Åneman, Anders, Göteborg University
• organization: Anesthesiology and Intensive Care
• publishing date: 2009
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine; Anesthesiology and Intensive Care
• keywords: septic shock, myocardial oxygen consumption, myocardial dysfunction, levosimendan, endotoxin, contractility, catecholamines, calcium sensitizer, cardiotonic agents, splanchnic perfusion
• in: Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2009:90
• pages: 152 pages
• defense location: Segerfalksalen, BMC, Wallenberg Neurocentrum, Sölvegatan 17, Lund
• defense date: 2009-10-09 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86253-78-3
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 5ab64185-505b-467f-b3c9-0b7f5cfb216c (old id 1474107)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:30:12
• date last changed: 2019-05-21 14:19:44