Lung Transplantation: Clinical and experimental studies

Abstract

During the past 15 years lung transplantation has been established as a therapeutic option for patients with end-stage pulmonary disease. The results have improved over time and some transplantation centers now show 1-year survival rates above 80%. The number of donors has remained relatively constant during later years but the demand is increasing resulting in longer waiting times and an increasing number of patients dying on active waiting lists.



Better lung preservation allowing longer cold ischemic times would potentially increase the donor pool and also improve immediate postoperative lung function. Paper I describes an experimental big animal model for evaluation of donor lungs in vivo. With this method we could show good preservation for 12 hours using a low-potassium-dextran-glucose solution (Perfadex). Another potential way of increasing the number of donors would be to accept organs from non-heart-beating donors i e dead from cardiac arrest. These donors will have died without systemic anticoagulation and will have been subjected to cardiopulmonary resuscitation with risk of traumatic injury to the lungs and aspiration. Paper III describes an ex vivo method for functional evaluation of donor lungs. There was good correlation between measurements of gas exchange in vivo and ex vivo. Paper II describes the physiological background for using gas exchange for CO2 in evaluating lung perfusion abnormalities.



Acute graft failure represents a significant cause of early morbidity and mortality after lung transplantation, accounting for about 25% of all deaths in the first postoperative month. When conventional intensive care fails treatment options include re-transplantation and ECMO. Paper IV describes another approach, induced hypothermia to reduce metabolic needs, in the treatment of two patients in respiratory failure fulfilling established ECMO-criteria. Both patients could be stabilized and eventually discharged from the hospital with normal arterial blood gases. A finding in studies on hypothermia has been an increased pulmonary vascular resistance as is also seen early after lung transplantation. It was our concern that the combination of the two would prove detrimental to right ventricular function. The study presented in paper V did not show an increased work load on the right ventricle.



Paper VI is a retrospective study of the first 39 lung transplantations performed in Lund between Jan 1990 and Dec 1995. Mean follow-up was 2.1 years. One-year survival was 87% and 2-year survival 83%. This compares favorably with other, larger transplant centers.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Transplantation av lungor är ett relativt nytt behandlingsalternativ vid svår lung-sjukdom. Den första lungtransplantationen på människa gjordes 1963. Patienten dog efter 18 dagar i njursvikt. Mellan 1963 och 1980 gjordes ca 40 lungtransplantationer i världen med nedslående resultat. Medianöverlevnaden var enbart 8,5 dagar och den patient som levde längst levde bara 6 månader, det mesta av den tiden på sjukhus. Endast ett par centra i världen fortsatte med aktivt utvecklingsarbete och ett av dessa var Stanfordkliniken i Kalifornien. Man kunde därifrån 1980 rapportera att man lyckats att få apor att överleva hjärt-lungtransplantation under flera månader med sk ?trippel-behandling? dvs immunhämning med kortison, azathioprine och cyclosporin. Detta markerar starten för den moderna lungtransplantationsverksamheten. Det som hade ?revolutionerat? verksamheten var introduktionen av cyclosporinet som kom 1978. Stanford startade 1981 sitt hjärt-lungtransplantationsprogram på människa och kunde visa goda resultat. Parallellt med detta pågick utveckling av lungtransplantationer och den första singel-lungtransplantationen med modern behandling utfördes i Toronto 1983. Samma år startade hjärt-lung-transplantationerna vid Harefield-sjukhuset utanför London. Lungtransplan-tationer med nuvarande immunhämning och operationsteknik har således enbart utförts under ca 15 års tid. Man har från 1981 fram till 31 dec 1996 gjort 2.186 hjärt-lungtransplantationer, 3.936 singellungtransplantationer och 2.543 dubbel/bilaterallungtransplan-tationer i världen enligt det internationella register som förs av den internationella hjärt- och lungtransplantationsföreningen (International Society for Heart and Lung Transplantation, ISHLT). Operationerna utförs på ca 150 centra i världen.



Vi startade vårt lungtransplantationsprogram vid Universitetssjukhuset i Lund i januari 1990 då vi gjorde den första singellungtransplantationen i Norden. Vi har sedan dess fram till 31 december 1997 utfört totalt 52 transplantationer, 20 singellungtransplanta-tioner, 29 dubbellungtransplantationer och 3 hjärt-lungtransplantationer. Resultaten har internationellt sett varit mycket goda med en tre-årsöverlevnad på 80%.



Avhandlingen handlar om lungtransplantationer och den kan delas in i tre delar;



Del 1 (arbete I, II och III) handlar om hur man tar om hand och värderar donatorlungor.



Del 2 (arbete IV och V) handlar om akut lungsvikt omedelbart efter transplantationen och hur sänkning av patientens kroppstemperatur kan användas som ett led i behand-lingen.



Del 3 (arbete VI) är en uppföljning av våra första 39 patienter, transplanterade mellan januari 1990 och december 1995.



<i>Del 1 (delarbete I, II och III).</i>



Transplantationsverksamheten är relativt unik inom sjukvården så till vida att omfattningen helt styrs av tillgången på donatororgan. Antalet organdonatorer i Sverige var 12/miljon invånare 1996. Av dessa kan ca 20% användas för lungdonation vilket ger ca 40 lungor/år (2/donator). Hur dessa lungor sedan fördelas på singellung-, dubbellung- och hjärt-lungtransplantationer beror på mottagarna. Antalet donatorer har under senare år tyvärr visat en tendens att minska samtidigt som ökad kunskap om lungtransplantation som behandlingsalternativ har lett till en ökad efterfrågan. Det innebär att vi har ökade väntetider och också ett ökat antal patienter dör på väntelistan i väntan på transplantation. Undersökningar i Sverige har visat att alla potentiella organdonatorer inte identifieras och projekt för att åtgärda detta pågår på flera håll i landet. Andra sätt att öka antalet lungdonatorer har varit att man ökat övre ålders-gränsen för lungdonation, att man efter individuell bedömning accepterar donatorer som inte uppfyller samtliga krav som normalt ställs på en lungdonator och att man internationellt börjat använda sk ?levande donatorer? även vid lung-transplantation. Detta innebär att två friska individer, oftast från patientens familj, donerar var sin lunglob till en patient som behöver lungtransplanteras. Dessa sätt har än så länge enbart haft en marginell effekt på antalet donatorer.



Ett sätt att öka antalet organ vore att förbättra tekniken att ta hand om donatorlungorna den sk preservationstekniken så att den nuvarande gränsen för hur lång tid lungorna kan vara utan blodförsörjning, den ?kalla ischemitiden?, förlängs från nuvarande 6-8 timmar till 12-24 timmar. Detta skulle optimera organfördelningen inom Europa som skulle kunna bli en gemensam ?organbank?, samtidigt som resultaten sannolikt skulle förbättras genom att lungfunktionen omedelbart efter transplantationen skulle bli bättre och risken för akut lungsvikt skulle minska. Arbete I beskriver en djurexperimentell metod för kontinuerlig värdering av en transplanterad lunga under minst 24 timmar efter transplantationen. Metoden innefattar vänstersidig enkellungtransplantation på gris med stöd av hjärt-lungmaskin under tiden man opererar bort den högra lungan och under den första tiden efter transplantationen. Med den här metoden kunde vi i visa säker 12 timmarspreservation med en ny typ av preservationslösning, Perfadex®, med normal lungfunktion under 24 timmar efter transplantationen.



Ett annat sätt som skulle kunna ha en avgörande inverkan på organtillgången är om vi kan acceptera lungor från hjärtdöda donatorer. Trettio procent av alla som dör i västvärlden dör en hjärtdöd. Om vi kunde ta tillvara lungorna från enbart en bråkdel av dessa skulle donatorsituationen radikalt ändras. Detta är på intet sätt någon ny donatorgrupp. Innan hjärndödsbegreppet blev allmänt accepterat transplanterades alla organ från hjärtdöda donatorer. Internationellt görs fortfarande njurtransplantationer och även levertransplantationer med organ från hjärtdöda donatorer men man har varit avvaktande när det gäller andra organ som t ex lunga. Det finns dock vetenskapligt stöd för att lungan är mindre känslig för syrebrist än vad vi tidigare trott och att det åtminstone medicinskt är fullt möjligt att använda dessa donatorer även för lung-transplantation. Problemen kring detta är mer av organisatorisk/etisk natur och dessa måste lösas under ordnade former innan vi på allvar kan planera för denna donatorgrupp i kliniken. Dessa presumtiva donatorer har oftast dött under omständigheter med akut hjärt-lungräddning och därmed risk för skador på lungorna. Innan sådana lungor kan accepteras för lungtransplantation måste det ske en funktionell värdering. Arbete III beskriver ett system för en sådan utvärdering. I arbetet, som utfördes på gris, mätte vi lungfunktion dels i det intakta djuret och dels efter det att hjärta och lungor opererats ut och kopplats till en hjärt-lungmaskin och en respirator. Vi kunde visa att vi kunde etablera en stabil ventilation och cirkulation utanför kroppen med normal lungfunktion och att förändringar i funktion orsakade av avstängning av cirkulation och ventilation till den ena lungan var likartade in vivo och ex vivo. Arbete II beskriver den fysiologiska bakgrunden till att använda skillnaden mellan utandad och arteriell koldioxidhalt för att bedöma blodcirkulationen genom lungorna. Det arbetet gjordes på patienter som sökte på akutmottagningen i Lund med misstänkt lungemboli (propp i lungan).



<i>Del 2 (arbete IV och V)</i>



Akut lungsvikt i den omedelbara perioden efter lungtransplantationen är en vanlig komplikation och svarar för ca 25% av alla dödsfall under den första månaden efter transplantationen. Det finns ofta flera orsaker till lungsvikten där bidragande orsaker kan vara skada som lungan fått under uttag och transport eller under operationen samt infektion eller avstötning. Samtliga faktorer är potentiellt reversibla med rätt behandling. Problemet är oftast att stötta patienten till dess behandlingen har haft effekt. Behandlingsalernativ när konventionell intensivvård sviktar inkluderar retransplantation och behandling i hjärt-lungmaskin (Extra Corporeal Membran Oxygenering, ECMO). Retransplantation är orealistiskt med tanke på donatorbristen och ECMO har en hög komplikationsfrekvens. Ett annat behandlingsalternativ är att som komplement till den övriga intensivvården sänka patientens kroppstemperatur (inducerad hypotermi) för att på detta sätt minska ämnesomsättningen och därmed patientens syrgasförbrukning och koldioxidproduktion.



Arbete IV beskriver två patienter som utvecklade svår lungsvikt efter lungtransplan-tation. Trots maximal intensivvård lyckades man inte syrsätta patienterna och vädra ut deras koldioxid. Efter sänkning av kroppstemperaturen med 5 °C stabiliserade sig båda patienterna. Efter behandling för avstötning och infektion kunde båda patienterna värmas upp igen, tas ur respiratorn och sedan skrivas ut från sjukhuset efter ytterligare en tids vård med god funktion i de transplanterade lungorna.



Ett fynd vid experimentella undersökningar av inducerad hypotermi har varit att kärlmotståndet i lungorna varit ökat. Eftersom detta också är vanligt omedelbart efter lungtransplantation var vi oroade att kombinationen av dessa två skulle leda till att hjärtats högerkammare, som pumpar ut blodet i lungorna, skulle överbelastas. För att undersöka detta gjorde vi i arbete V undersökningar på två grupper av grisar. I den ena gruppen gjorde vi vänstersidig lungtransplantation kombinerad med bortoperation av den högra lungan och i den andra gruppen opererades enbart den högra lungan bort. Mätningar av tryck och blodflöde genom lungorna gjordes därefter vid normal temperatur och efter kylning till 32 °C. Sammanfattningsvis fann vi inga hållpunkter för att högerhjärtat skulle bli överbelastat vid sänkning av kroppstemperaturen, snarare fann vi en tendens till att hjärtat som helhet avlastades av temperatursänkningen.



<i>Del 3 (arbete VI)</i>



Arbete VI är en uppföljning av de första 39 patienterna som transplanterades vid Universitetssjukhuset i Lund under tiden januari 1990 till december 1995 vad gäller överlevnad, lungfunktion och arbetsförmåga. Dessa fördelade sig på 17 singellung-transplantationer (SLT), 21 bilaterala lungtransplantationer (BLT) och en hjärt-lungtransplantation (HLT). Patienterna hade en medelålder på 43 år med en spridning på 14-61 år. Tio stycken var män och 29 kvinnor. Uppföljningstiden var i medeltal 2,1 år med en spridning på 0-5,1 år. Ett-årsöverlevnaden var 87% och två-årsöverlevnaden 83%. Detta skall jämföras med en ett- och två-årsöverlevnad på 71% resp 62% i det internationella register som förs av ISHLT. BLT-patienterna hade normala lung-volymer. Arbetsförmågan var 60% av förväntat i BLT-gruppen och 47% av förväntat i SLT-gruppen ett år efter transplantationen.



Sammanfattningsvis är resultaten vad gäller överlevnad, lungfunktion och arbets-förmåga goda efter lungtransplantation i Lund och står sig mycket väl vid jämförelse med större internationella centra.

• author: Eriksson, Leif
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Higenbottam, Tim, Professor of Respiratory Medicine, Sheffield University, Sheffield, UK
• organization: Respiratory Medicine, Allergology, and Palliative Medicine
• publishing date: 1998
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Respiratory Medicine and Allergy
• keywords: Respiratory system, Follow up Studies, Vascular Resistance, Intensive Care, Induced, Hypothermia, Swine, Extracorporeal Circulation, Lung Transplantation, Organ Preservation, Andningsorganen, Immunology, serology, transplantation, Immunologi, serologi
• pages: 58 pages
• defense location: Fernströmsalen, Biomedicinskt Centrum, Sölvegatan 19, Lund
• defense date: 1998-03-20 13:00:00
• external identifiers: other:ISRN: LUMEDW/MELL--1009--SE
• ISBN: 91-628-2849-5
• language: English
• LU publication?: yes
• id: f045eeec-9787-4b7d-80b6-680adcaa7f29 (old id 38401)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:35:45
• date last changed: 2018-11-21 20:59:41