Childhood malignant disease and consequences for growth hormone secretion, intellectual function and cardiovascular risk

Abstract

In childhood onset growth hormone deficiency (GHD) a reduction in cardiac left ventricular mass (LVMi) and impairment of cardiac systolic function, as well as in glomerular filtration rate (GFR) has been shown. In study I, we showed that a low dose of GH treatment for 10 months resulted in increased LVMi and kidney size. No significant improvement in cardiac systolic function or GFR, except for a normalisation in GFR in 3 patients, was recorded.



Hypopituitary patients receiving conventional hormone treatment, but without GH replacement, have an increased mortality from cardiovascular disease and a reduced insulin sensitivity. Hypothalamic-pituitary hormone insufficiencies are well known consequences of cranial radiotherapy (CRT) and CRT has previously been part of treatment regimens in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) to prevent central nervous system relapses. A decline in intellectual function has been shown 4-8.5 years after treatment with18-24 Gy of CRT in childhood ALL patients, but information on longer follow-up is missing. In study II, we aimed to investigate cardiovascular risk factors in former ALL patients, and in study III to evaluated insulin sensitivity before and after 12 months of GH treatment. In study IV, we evaluated neuropsychological performance and self-rated mental well-being. All comparisons were made with matched population controls. Further, the impact of 12 months of GH treatment on neuropsychological test scores was evaluated.



We have shown that, at a median 17 years after treatment with CRT and chemotherapy, the former ALL had an increase in cardiovascular risk factors, including dyslipidemia, increased fibrinogen levels, insulin resistance, increase in fat mass and decrease in lean mass, and a marked reduction in cardiac dimensions and performance. We suggested that GH deficiency (GHD), induced by CRT is a primary cause, because 91% of the former ALL patients were GHD, and strong correlations between stimulated GH secretion and several of the cardiovascular risk factors were recorded. GH treatment for 12 months had positive effects on body composition, but no significant improvement on insulin sensitivity was recorded. There was no difference in the self reported quality of life, but significantly lower scores in neuropsychological performance was recorded in former ALL patients, where early age at treatment had a strong negative impact on test scores. GH treatment for one year, in a subset on former ALL patients, did not improve neuropsychological performance. In study V, we showed that the GHRH-arginine test can not be used to rule out GHD due to its low negative predictive value (27%), but a failed GH response accurately reflects the presence of radiation induced GHD, illustrated by a high positive predictive value (91%).

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Tillväxthormon (GH) insöndras stötvis från hypofysen. Insöndringen är som högst nattetid, och de högsta nivåerna ses under puberteten för att därefter avta succecivt med ökande ålder. En av de vanligaste orsakerna till brist på GH är godartade tumörer i hypofys och hypofysnära områden där även behandling med kirurgi och strålbehandling kan bidra till hypofysinsufficiens av varierande grad. GH är ofta det första hormon som försvinner vid hypofysinsufficiens följt av follikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH), binjurebarkshormon (ACTH) och thyroideastimulerande hormon (TSH). Brist på GH ger ospecifika symptom som ökad fettmassa, framförallt kring buken, minskad muskelmassa, minskad ansträngningskapacitet samt minskat välbefinnande. På 50-60-talet utvanns GH ur mänskliga hypofyser och behandling gavs nästan enbart för att öka barns längdtillväxt. I mitten på 80-talet började man framställa GH syntetiskt och indikationerna har därefter ökat och idag behandlar man även vuxna.



Avhandlingen baseras på fem delarbeten där patienterna i det första arbetet i de flesta fall behandlats för tumörer i hypofys eller närliggande områden och övriga patienter led av brist på GH eller varierande grad av hypofysär hormonbrist av idiopatisk, okänd anledning. De fyra sista delarbetena baseras på en grupp unga vuxna som i barndomen behandlats för akut lymfatisk leukemi (ALL) med cytostatika och strålbehandling mot skalle och ibland även mot ryggmärg. Strålbehandling var tidigare en del av behandlingsregimen för att förhindra återfall av leukemi i centrala nervsystemet. Strålbehandling mot skalle är sedan länge känd att orsaka, framförallt en skada på hypothalamus men med tiden även en påverkan på hypofysfunktionen. Hypothalamus är ett område i hjärnan som styr sömn?vakenhet, känsloliv och även vårt minne. Skadan är korrelerad till stråldos, ålder vid strålbehandling men även till graden av fraktionering av stråldosen.



Delarbete I



I delarbete I studerade vi 11 patienter som diagnosticerats med GH-brist som barn. Det är tidigare beskrivet i litteraturen att vuxna med GH-brist sedan barndom har en påverkan på sina hjärtan med lägre muskelmassa i vänster kammare och även en minskad pumpkraft i hjärtat. Det är också känt att patienter med akromegali, dvs med en ökad sekretion av GH har förstorat hjärta men även en ökad filtrationsgrad i njurarna (GFR) som minskar vid borttagande av hypofysen. Vårt mål var att undersöka om GH-behandling kunde öka muskelmassan i vänster kammare, påverka dess pumpkraft och även om njurstorlek och filtrationsgrad kunde förbättras.



Vi behandlade de 11 patienterna med en låg dos GH i 10 månader och jämförde sedan en ultraljudsundersökning av njurar och hjärta före och efter GH-behandling. Vi fann att både muskelmassan i vänster hjärtkammare och njurstorleken ökade efter behandling men att filtrationsgraden i njuren inte ökat signifikant. Hos de patienter som hade låg filtrationsgrad i njuren normaliserades GFR. Resultaten i delarbete I styrker teorin att vuxna med GH-brist sedan barndom inte har uppnått full mognad av sina inre organ och att GH-behandling bör fortsätta även efter avslutad längtillväxt.



Delarbete II



I delarbete II studerade vi kardiovaskulära riskfaktorer hos 44 unga vuxna som behandlats för akut lymfatisk leukemi (ALL) i barndomen med kraniell bestrålning och cytostatika. Samtliga patienter konstaterades ha brist eller otillräckliga nivåer av GH med hjälp av två olika tester (se delarbete V för detaljer). Vi jämförde patienterna med kontrollpersoner som slumpmässigt valts ut från den allmänna befolkningen och som rekryterats från samma område som patienterna levde i. Kontrollerna matchades även avseende ålder, kön och rökvanor. Blodprover för kontroll av blodsocker, insulin, blodfetter, leptin och fibrinogen utfördes. Vi mätte även kroppsammansättning med andel fett och fettfri massa med hjälp av bioimpedansanalys (BIA) och densitometri (DEXA) och även midja-höft mått (W/H ratio) och längd i förhållande till vikt (BMI). Vi mätte även hjärtats muskelmassa och pumpkraft med ultraljud. Graden av fysisk ansträngning under arbete och under fritid utvärderades med frågeformulär. Vi fann att patienterna i jämförelse med matchade kontrollpersoner, hade stegrade kolesterolvärden med lägre nivåer av ?det goda kolesterolet? HDL och högre nivåer av ?det onda? LDL. Vi fann också en ökad fettmassa och lägre nivåer av muskelmassa samt större midjemått och högre BMI. Både insulin och blodsockernivåer var signifikant högre än hos kontroller talande för insulinresistens hos patienterna. Ultraljud av hjärta visade mindre muskelmassa i vänsterkammaren och sämre pumpförmåga än hos kontrollpersonerna. Detta kan inte förklaras av att patienterna ansträngde sig mindre då de rapporterade mer fysiskt krävande arbeten än sina kontroller och en likartad motionsnivå under fritid. Vi fann således i denna patientgrupp efter en median av 17 år efter avslutad behandling för ALL, brist på GH, ökade nivåer av blodfetter, insulinresistens, övervikt med högre fettmassa och lägre muskelmassa, minskad muskelmassa i vänster hjärtkammare och sämre pumpkraft och således en ökad risk för kardiovaskulär sjuklighet. Vi fann också samband mellan kvarvarande GH-insöndring och flera av de kardiovaskulära riskfaktorer vilket styrker att denna patientgrupp bör behandlas med GH. Denna patientgrupp behöver också skärpt uppmärksamhet och rådgivning angående kost, motion och rökstopp men även en noggrann kontroll av blodfetter och blodsocker för att man i god tid kan vidta nödvändiga åtgärder.



Delarbete III



Till delarbete III utvaldes 11 patienter av de 44 som studerades i delarbete II. Nya kontrollpersoner eftersöktes och matchades för ålder och kön men nu även för BMI. Syftet var att utvärdera insulinkänslighet före och efter behandling med GH i 12 månader. Insulinkänslighet utvärderades med euglykemisk hyperinsulinemisk clamp som innebär att man med hjälp av ett glukosdropp och ett insulindropp håller blodsockernivån kring 5 mmol/L genom att variera hastigheten på glukosdroppet. Vi mätte även nivåer av leptin, insulin och fria fettsyror (FFA) samt kroppssammansättning med BIA. Patienterna behandlades därefter med GH under ett års tid och blodprover och insulinkänslighet med clampmetodik utfördes ytterligare en gång. Vi fann då att de 11 patienterna före behandling med GH, hade i jämförelse med sina matchade kontrollpersoner en högre fettmassa och lägre muskelmassa, högre insulinnivåer och även högre leptinnivåer. Leptin är ett hormon som i huvudsak utsöndras från fettceller och agerar som en mättnadssignal till hjärnan. Leptin nivåerna var högre även utryckt per kg fettmassa och kunde således inte förklaras av en skillnad i fettmängd mellan patienter och kontroller. Insulinkänslighet med clampmetodik visade en tendens till sämre värden hos patienter än hos kontrollpersoner vilket dock försvann när insulinkänsligheten korrigerades för kroppssammansättning. Tolv månaders behandling med GH ökade mängden fettfri massa och minskade mängden muskelmassa men leptinnivåer, FFA, insulin och insulinkänslighet mätt med clampteknik låg oförändrat på samma nivå. Vi fann således en försämrad insulinkänslighet i denna patientgrupp som inte förbättrades av 12 månaders GH behandling. Orsaken kan vara förändringar i kroppssammansättningen som i sin tur kan bero på behandling med kraniell bestrålning som påverkat GH sekretion eller som gett en hypothalamisk skada med störningar i leptinsekretion.



Delarbete IV



I delarbete IV studerade vi samma patienter och kontroller som i delarbete II men nu undersöktes neuropsykologisk funktion och även välbefinnande, utbildningsnivå samt social interaktion och nätverk med frågeformulär. Vi fann ingen skillnad i psykosomatiskt eller emotionellt välbefinnande och ej heller någon statistiskt säkerställd skillnad i social interaktion eller nätverk mellan patienter och kontroller. Patienterna hade en lägre utbildningsnivå, då 23 % i jämförelse med 55 % av kontrollerna uppnådde universitetsutbildning. Patienterna presterade sämre i neuropsykologiska tester avseende verbal intelligens, finmotoriska tester, tester för spatialt logiskt tänkande och hastighet samt i tester för associativt lärande. Om man summerade resultatet i neuropsykologiska tester till ett Z-score fann man betydligt lägre värden i patientgruppen än hos kontrollpersoner, där patienter som behandlats med strålning mot skalle före 6 års ålder hade de lägsta nivåerna. Fjorton av patienterna behandlades med GH i 12 månader och förnyad neuropsykologisk testning utfördes därefter utan någon statistiskt säkerställd förändring i resultaten vilket kan bero på en irreversibel skada i hjärnan av behandlingen eller en alltför kort behandlingsperiod med GH. Det är av vikt att på ett tidigt stadium identifiera vilka brister patienterna har och erbjuda specifik träning redan under skoltid. Det är också möjligt att GH-behandling bör sättas in på ett tidigare stadium då GH-brist under barndomen kan påverka hjärnans utveckling.



Delarbete V



I delarbete V, studerade vi GHRH-arginine testets sensitivitet (att rätt klassificera en sjuk patient som sjuk) och specificitet (att rätt klassificera en frisk patient som frisk) i jämförelse med det test (insulintolerans testet) som för närvarande är ?gold standard? för testning av GH brist. Vi ville också utvärdera huruvida man kan utesluta brist eller konstatera en brist på GH med enbart GHRH-arginine testet. Vi fann att GHRH-arginine testet har ett lågt negativt prediktivt värde, dvs man kan inte använda testet för att utesluta en brist på GH. Vi fann däremot ett högt positivt prediktivt värde, dvs. man kan med stor säkerhet fastställa en brist på GH om patienten svarar lågt på testet. Vi rekommenderar således ett förfarande i två steg, där man hos patienter som tidigare behandlats med kraniell bestrålning, med påföljande misstanke om GH-brist, först utför ett GHRH-arginine test. Om svaret ligger över gränsen för konstaterad GH-brist (9?g/L), genomförs därefter ett insulintolerans test.

• author: Link, Katarina
• supervisor: Eva Marie Erfurth
• opponent: Professor Sandahl Christiansen, Jens, Århus Universitetssjukhus, Danmark
• organization: Medicine, Lund
• publishing date: 2005
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: Growth hormone deficiency, Insulin sensitivity, Cranial radiotherapy, Neuropsychological performance, Endocrinology, secreting systems, diabetology, Acute Lymphoblastic leukemia, diabetologi, sekretion, Endokrinologi
• in: 2005:36
• defense location: Segerfalksalen, Wallenbergs Neurocentrum, Universitetssjukhuset i Lund
• defense date: 2005-05-26 09:15:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 91-85439-42-8
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: K Link, B Bülow, K Westman, EC Salmonsson, J Eskilsson and EM Erfurth. 2001. Low individualized growth hormone (GH) dose increased renal and cardiac growth in young adults with childhood onset GH deficiency. Clin Endocrinol, vol 55 pp 741-748. Blackwell; K Link, C Moëll, S Garwicz, E Cavallin-Ståhl, J Björk, U Thilén, B Ahrén and EM Erfurth. 2004. GH deficiency predicts cardiovascular risk in young adults treated for acute lymphoblastic leukemia (ALL) in childhood. J Clin Endocrinol Metab, vol 89 pp 5003-5012. Endocrine Society; B Bülow, K Link, B Ahrén, AS Nilsson and EM Erfurth. 2004. Survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia with radiation induced GH deficiency, exhibit hyperleptinemia and insulin resistance, unaffected by 12 months of GH treatment. Clinical endocrinology, vol 61 pp 683-691. Blackwell; K Link, C Moëll, K Österberg, P Ørbaek, S Garwicz, E Cavallin-Ståhl and EM Erfurth. . Adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia with GH deficiency have normal self-rated quality of life but impaired neuropsychological performance 20 years after cranial radiation. (submitted); J Björk, K Link and EM Erfurth. . The GHRH-Arginine test cannot be used solely for diagnosing GH deficiency in adults with childhood acute lymphoblastic leukemia. (submitted)
• id: d5eab6b0-4602-4ffb-b8b3-f35ed37c42c8 (old id 544698)
• date added to LUP: 2016-04-01 17:06:50
• date last changed: 2023-04-18 19:18:05