Studies on intrinsic and extrinsic sources of variability in pharmacokinetics and pharmacodynamics

Abstract

Variability in pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters between individuals can be due to intrinsic and extrinsic factors. In this thesis three different areas regarding sources of variability have been investigated. 1. Formulation properties as an extrinsic source of variability. Lipophilic substances often have poor oral bioavailability and high inter- and intraindividual variability. High fat meals can increase the bioavailability. Two lipophilic substances, astaxanthin and cyclosporine, were incorporated in different lipid based formulations, given orally to healthy volunteers, and shown to alter the bioavailability when compared to reference substances. The combination of different lipid excipients, their ratios and the degree of drug incorporation were factors shown to affect the drug bioavailability. The use of a rational formulation approach in the study with cyclosporine gave successful information in a limited number of trials. 2. Intrinsic and extrinsic sources of variability in the pharmacokinetics and pharmacodynamic of desmopressin. To evaluate factors that can cause variability both the pharmacokinetics and pharmacodynamics have to be investigated. Desmopressin is a synthetic analogue of the antidiuretic hormone vasopressin. We studied in humans if different levels of water hydration had any influence on especially the pharmacokinetics, and found no statistical evidence for that. An indirect response model was described and verified for the concentration-effect relationship. Further, we investigated sex differences and the impact of concomitant medication with piroxicam , and we found a difference in the pharmacodynamics of desmopressin, but not in the pharmacokinetics.



3. Genetic polymorphism as an intrinsic source of variability in drug metabolism and drug transport. We investigated, in a Swedish cohort (248 individuals) and in a human diversity panel (HDP) (DNA from 14 ethnicities), the prevalence of different polymorphisms and haplotypes in the UGT1A- and MDR1-genes, both being associated with variations in pharmacokinetics. Also, to estimate UGT1A genotype-dependent glucuronidation efficiency, we used the endogenous substrate bilirubin as an indicator. We found that several of the genetic variants investigated in the UGT1A-gene and also the SNP (exon 26, C3435T) in the MDR1 gene are common in the cohort. The HDP indicated differences in prevalence of the allelic variants due to ethnicity. Three major haplotypes of the UGT1A-gene constitute 84% of the allelic variants.



Tools for optimisation, prediction and individualisation of drug treatment are important for attaining the aim of explaining and reducing variability in drug response.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Variabilitet i ett läkemedels farmakokinetiska (hur ett läkemedel omsätts i kroppen) och farmakodynamiska (vilken effekt ett läkemedel har) egenskaper kan resultera i att olika individer som erhållit samma dos av ett läkemedel får olika effekter av läkemedel. Biverkningar eller utebliven effekt kan innebära allvarliga konsekvenser för den enskilda individen. Variabiliteten kan bero på interna (t.ex. genetiska) och externa (t.e.x andra läkemedel, rökning) faktorer. I den här avhandlingen har tre (1-3) olika delprojekt genomförts avseende olika källor till variabilitet.



1. Lipidbaserade formuleringar för läkemedel. En förutsättning för att ett oralt (givet via munnen) läkemedel ska absorberas (tas upp) från magtarm-kanalen är att den har frisatts samt är i lösning. För lipofila läkemedel är frisättning/lösligheten ofta låg i mag/tarmkanalens hydrofila miljö vilket innebär en låg och varierad absorption. Den kan dock öka vid samtidigt intag av fettrik föda. Lipidbaserade formuleringar av läkemedel är ett sätt att försöka utnyttja denna positiva födoeffekten. Vi har studerat farmakokinetiken hos friska frivilliga efter intag av olika lipidbaserade formuleringar tillsammans med två olika lipofila substanser. Vi fann att hastighet och grad av absorption kunde varieras beroende på vilka lipidsammansättningar som användes, vilket kan ha betydelse för vilken effekt som fås av läkemedlet. Eftersom det finns många faktorer som kan varieras i lipidformuleringar visade vi att användandet av statistiska metoder för prediktion av upptaget av lipidformuleringarna gav möjligheten att testa många beredningar i ett begränsat antal försök. 2. Inverkan av hydrering, kön och NSAID-läkemedel på koncentrationen och effekten av ett antidiuretiskt läkemedel. Det är viktigt att studera både farmakokinetik och farmakodynamik för att utvärdera om olika faktorer kan orsaka variabilitet. Vi har genomfört farmakokinetiska och farmakodynamiska studier på individer efter intravenös (direkt i blodet) administrering av desmopressin, ett antidiuretiskt läkemedel (hämmar urinproduktion). För att studera effekten av desmopressin hos friska frivilliga är en metod att de får dricka vatten under kontrollerade former, vilket minskar individens endogena produktion av antidiuretiskt hormon (vasopressin). Vi undersökte om olika hydreringsnivåer (försökspersonerna drack olika mängd vatten) kunde ha betydelse för de farmakokinetiska parametrarna, vilket de inte hade. Efter administrering av desmopressin är maximala hämmande effekten på urinflödet inte direkt relaterad till maximal koncentration i blodet utan effekten sker senare. Vi visade att man kan beskriva sambandet mellan de farmakokinetiska och farmakodynamiska parametrarna i en matematisk modell. Detta möjliggör att man kan förutbestämma efter en dos vilken effekt som kan upp nås och vid vilken tid. Vi undersökte även betydelsen av kön och samtidig medicinering med ett NSAID-läkemedel, som hämmar syntesen av prostaglandiner (prostaglandiner är bl.a. involverade vid inflammation) och som ofta används mot inflammation och smärta. Vi fann ingen skillnad avseende de farmakokinetiska parametrarna. Däremot varierade effekten av desmopressin avseende urinproduktionen mellan män och kvinnor. När båda män och kvinnor hade intagit ett NSAID läkemedel några dagar innan försöket, minskade könsskillnaden, vilket talar för att denna är beroende av prostaglandiner. 3. Genetiska faktorer avseende läkemedelsomsättning. En av orsakerna till variabilitet avseende läkemedelsomsättning beror på att det finns variationer i de gener som påverkar upptag och nedbrytningen av läkemedel. Om de genetiska variationerna förekommer hos mer än 1 % av befolkningen kallar man det för en genetisk polymorfi. Den vanligaste formen av genetisk polymorfi är att en av byggstenarna i DNA har byts ut mot en annan, d.v.s. i ett av basparen har en nukleotid har ersatts av en annan (single nucleotide polymorphism, SNP). Olika polymorfier som nedärvs tillsammans i olika kombinationer, s.k. haplotyper, ger en större möjlighet än analys av enskilda polymorfier att upptäcka och förklara det komplexa samspelet mellan individens genotyp och förmåga att bryta ned läkemedel. Vi har gjort en frekvensbestämning av vissa utvalda polymorfier i MDR1-genen (som kodar för en transportpump, som är av betydelse för hur läkemedel tas upp och fördelar sig i kroppen)och i UGT1A1, UGT1A6 och UGT1A7 - generna (som är involverade i metabolism dvs utsöndringen av läkemedel från kroppen ) samt haplotypanalys i en svensk cohort (friska frivilliga försökspersoner som kom till kliniken för att delta i studier) samt i en s.k. human diversity panel, som utgörs av DNA prov från individer med olika ursprung. Vissa läkemedel kan utsöndras på ett liknande sätt som kroppsegna substanser kan. Hos de flesta individer i cohorten har därför det endogena ämnet bilirubin ?ett levervärde? analyserats i blodet, för att användas som en indikator på om utsöndringen påverkas om individerna är bärare av de genetiska polymorfierna.Vi fann att frekvenserna var överrensstämmande med tidigare studier hos västerlänningar, och att de kunde variera beroende på ursprung (etnicitet). Vi fann tre huvudsakliga haplotyper som representerade sammanlagt ungefär 84 % av variation i cohorten. Bilirubinnivåerna ökade hos de individer som var bärare av en polymorfi som benämns UGT1A1*28 och sitter i UGT1A1-genen. Dock var detta mer tydligt hos männen jämfört med kvinnorna, och därför kan bilirubin ha begränsningar som markör för denna genetiska variation.



Kunskaper om olika källor till variabilitet är väsentlig för att kunna ge en säker och mer individualiserad läkemedelsbehandling.

• author: Mercke Odeberg, Johanna
• supervisor: Johanna Mercke Odeberg
• opponent: Professor Peterson, Curt, Klinisk farmakologi, Linköpings universitet
• organization: Division of Clinical Chemistry and Pharmacology
• publishing date: 2005
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Medicinal Chemistry; Pharmacology and Toxicology
• keywords: toxikologi, pharmacy, pharmacognosy, Pharmacological sciences, Medicin (människa och djur), Medicine (human and vertebrates), genetic polymorphisms(UGT1A-and MDR1 gene), indirect response model, desmopressin, oral lipid based formulations, farmaci, Farmakologi, toxicology, farmakognosi
• pages: 135 pages
• defense location: Föreläsningssal 1, Centralblocket, Universitetssjukhuset Lund
• defense date: 2005-10-08 09:00:00
• ISBN: 91-85439-83-5
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Johanna Mercke Odeberg, Å. Lignell, A. Pettersson and P. Höglund. 2003. Oral bioavailability of the antioxidant astaxanthin in humans is enhanced by incorporation of lipid based formulations. European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 19 pp 299-304. Elsevier B.V.; Johanna Mercke Odeberg, P. Kaufmann, K. G. Kroon and P. Höglund. 2003. Lipid drug delivery and rational formulation design for lipophilic drugs with low oral bioavailability, applied to cyclosporine. European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol 20 pp 375-382. Elsevier B.V.; J. Mercke Odeberg, J. Andrade, K. Holmberg, P. Höglund and U. Malmqvist. . Prevalence of polymorphisms in the genes for UGT1A (and corresponding haplotypes) and MDR1 in a Swedish cohort and in a human diversity panel, and the relationship between UGT1A polymorphisms and bilirubin plasma levels in males and females. (manuscript); Johanna Mercke Odeberg, T. Callreus, T. Lundin, E. B. Roth and P. Höglund. 2004. A pharmacokinetic and pharmacodynamic study of desmopressin: evaluating sex differences and the effect of pre-treatment with piroxicam, and further validation of an indirect response model. Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol 56 pp 389-398. The authors; T. Callreus, Johanna Mercke Odeberg, S. Lundin and P. Höglund. 1999. Indirect-response modeling of desmopressin at different levels of hydration Journal Of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, vol 27 pp 513.529. Plenum Publishing company
• id: b96d485c-2121-4350-ac00-58fea53868d0 (old id 545400)
• date added to LUP: 2016-04-01 17:07:49
• date last changed: 2018-11-21 20:46:52