Initiation of ventilation, surfactant treatment, and lung function after preterm birth

Abstract

The thesis investigates lung function and the effects of rescue surfactant treatment in mechanically ventilated preterm human infants with respiratory distress syndrome (RDS), and the effects of ventilation at birth on the response to surfactant supplementation in preterm lambs. To assess lung function, the author recorded static pressure-volume (P-V) curves during passive deflation from total lung capacity (TLC) to ambient pressure and measured end-expiratory lung volume (FRC) during mechanical ventilation by tracer gas washout. Compared with air-ventilated infants, mechanically ventilated infants with early, severe RDS had a markedly reduced TLC, mainly because of a reduction in amplitude of the P-V curve (low inspiratory capacity, IC). In addition, dynamic compliance was lower than normal, the P-V curves were less steep at low pressures, and FRC was reduced. Rescue surfactant caused an immediate increase in deflation stability of the lungs resulting in a moderate increase in FRC at 5 cm H2O PEEP, but no significant change in TLC. Dynamic compliance was unchanged early after surfactant, but two measures of static compliance, viz. the volume change of the lungs between peak inspiratory pressure and zero pressure and the steepest slope of the P-V curve, increased significantly. In preterm lambs, delivered by caesarean section, manual ventilation with six large breaths at birth (inflation volumes approximately 30-40 mL/kg and plateau pressures 50-70 cm H2O) completely obliterated the lung mechanical effect of rescue surfactant given at 30 min of age. Compared with preterm lambs given prophylactic surfactant before the first breath, lambs given five lung inflations (8, 16, or 32 mL/kg) just before surfactant had a reduced lung mechanical response that correlated to the size of lung inflations at birth. There was also a negative correlation between the size of inflations at birth and alveolar expansion in histologic sections. Surfactant given before the first breath did not fully protect against the adverse effect of large lung inflations (16 mL/kg) if these were given immediately after surfactant. However, no negative effect was seen from large lung inflations given at 10 min of age or later. In summary, the main characteristic of severe RDS is a profound loss of lung volume, and this is not immediately corrected by rescue surfactant treatment. In preterm lambs, there is a short period early after birth, presumably before lung liquid has cleared, when the lung is sensitive to large inflations.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Avhandlingen handlar om lungornas funktion hos för tidigt födda (prematura) barn med brist på surfaktant, ett ämne som normalt ska finnas i lungorna, och hur lungfunktionen hos sådana barn kan förbättras genom tillförsel av det saknade ämnet utifrån. I avhandlingen har också använts en djurmodell (för tidigt födda lamm) för att studera hur konstgjord andning vid födelsen kan påverka effekten av senare surfaktanttillförsel. I korthet visade undersökningarna att för tidigt födda barn med andningsbesvär har en kraftigt nedsatt lungkapacitet. Tillförsel av surfaktant ger en omedelbart förbättrad syresättning, men lungkapaciteten återställs endast långsamt under loppet av flera dygn. Lammundersökningarna visade att de omogna lungorna kan vara mycket känsliga för skada under en kort period omedelbart efter födelsen, och konstgjord andning med stora andetag under denna period kan försämra effekten av senare surfaktanttillförsel.



Surfaktant är en komplex blandning av fettämnen (fosfolipider) och ett fåtal specifika äggviteämnen och bildas i lungblåsornas s.k. typ II-celler. Surfaktant sänker ytspänningen i lungans perifera delar och förhindrar därigenom kollaps av små luftvägar och vätskeansamling i små luftrum. Surfaktant har också en funktion i kroppens försvar mot infektioner. För tidigt födda barn med omogna lungor har ofta en nedsatt förmåga att bilda och frisätta surfaktant. När sådana barn efter födelsen börjar andas själv eller blir föremål för respiratorbehandling utvecklas i lungorna en sjukdom som kallas respiratoriskt distressyndrom (RDS). Risken att det för tidigt födda barnet utvecklar sjukdomen kan minskas genom kortisonbehandling av mamman före förlossningen eller genom tillförsel av surfaktant ner i barnets lungor tidigt efter födelsen. Barn som utvecklar sjukdomen får tilltagande andningsbesvär och försämrad syresättning. De behöver extra syrgastillförsel och ofta andningsunderstöd i form av kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) eller respirator. Sjukdomen förvärras under loppet av ett par dygn och kan därefter antingen läka ut eller övergå i ett mera kroniskt stadium med långvarigt behov av extra syrgas. Olika komplikationer kan tillstöta, och ofta behövs intensivvård under flera dagar eller veckor.



På 1950-talet kunde amerikanska forskare (Mary Ellen Avery och Jere Mead) visa att lungsjukdomen RDS orsakas av surfaktantbrist, och i början av 1970-talet visade en svensk forskargrupp (Göran Enhörning och Bengt Robertson) att tillförsel av surfaktant förbättrade lungfunktionen hos för tidigt födda kaniner. Den första rapporten om behandling av nyfödda barn med surfaktant kom från Tetsuro Fujiwara och medarbetare i Japan 1980. Senare under 1980-talet utprovades ett svenskt surfaktantpreparat (Curosurf), utvunnet ur grislunga av Tore Curstedt och Bengt Robertson. Curosurf visade sig i stora undersökningar ha en god effekt i form av förbättrad syresättning, minskad risk för lungbristning (pneumothorax) och en ökad överlevnad hos för tidigt födda barn med RDS.



På anestesikliniken i Lund hade under 1980-talet utvecklats metoder för mätning av lungfunktion hos barn, och dessa metoder modifierades senare av Olof Werner, Anders Larsson och Carsten Vilstrup för att kunna användas på nyfödda barn med födelsevikt ner till under 1 kg. Med en så kallad spårgasutsköljningsmetod, där barnet får andas in en liten mängd av en ogiftig gas, svavelhexafluorid (SF6), kunde vi bestämma mängden luft i lungorna vid slutet av en utandning, så kallad funktionell residualkapacitet, FRC. Med en annan metod kunde vi registrera en så kallad statisk tryck-volymkurva för andningssystemet. Detta innebär att lungorna blåses upp till maximal volym, vilket motsvaras av ett tryck på 30 centimeter vattenpelare, och därefter får tömma sig passivt i små portioner, så att man kan registrera en serie tryck och motsvarande lungvolymer under lungornas hela tömningsfas. Detta ger en uppfattning i första hand om lungornas storlek, dvs. hur mycket luft de rymmer, men även om deras stabilitet vid låga tryck, dvs. lungornas förmåga att inte falla samman när de tömmer sig på luft. Utifrån dessa båda tekniker kan man beräkna totala lungkapaciteten, dvs. hur mycket luft som ryms i lungorna vid maximal inandning.



Neonatologen Nils Svenningsen hade ett stort intresse för surfaktantbehandling och gjorde det möjligt för Carsten Vilstrup och mig att inom ramen för en pågående internationell undersökning med början år 1990 undersöka lungfunktionen hos ett antal för tidigt födda barn med RDS, före och efter surfaktanttillförsel. Vi kunde också undersöka ett litet antal respiratorbehandlade barn som inte behövde någon extra syrgas och som hade normal lungröntgen. Vid jämförelse med de lungfriska barnen så hade barnen med RDS framför allt en kraftigt nersatt lungkapacitet (låg lungvolym vid maximal inandning), men också en tendens till låg FRC (låg lungvolym vid slutet av utandningen). Tillförsel av surfaktant (Curosurf) ner i luftstrupen gav snabbt en förbättrad syresättning och en minskad tendens för lungorna att falla samman under utandning, men ingen omedelbar effekt på totala lungkapaciteten. Under de följande 1-2 dygnen förbättrades lungkapaciteten, men lungfunktionen var två dygn efter surfaktanttillförsel fortfarande långtifrån normal.



Vi hade väntat oss en betydligt bättre effekt av surfaktant, och trodde att det kunde bero på att barnen behandlats för sent i sjukdomsförloppet. För att närmare utreda detta satte vi upp en djurmodell för RDS i form av kejsarsnittsförlösta prematura lamm, en modell som utvecklats av de amerikanska forskarna Machiko Ikegami och Alan Jobe, och som tidigare använts av Carsten Vilstrup i Holland. Carsten hade då visat att lamm som fick surfaktant vid 25 minuters ålder reagerat mycket snabbt på behandlingen med en kraftig ökning av lungornas volym. I Lund avsåg vi att hos lammen studera skillnaden i effekt av Curosurf tillfört vid 30 minuters och vid 2 timmars ålder, men till vår förvåning fick vi ingen effekt alls av surfaktant, vare sig preparatet gavs tidigt eller sent efter födelsen. Det bör nämnas att lammen var nersövda under hela försöket och avlivades direkt efteråt.



Vi förstod så småningom att den dåliga effekten av surfaktantbehandlingen kunde förklaras av hur vi tagit hand om lammen de första minuterna efter födelsen. I Holland hade kejsarsnitten utförts i en lokal långt från den plats där lammen sedan skulle vårdas, och det kunde ta upp till 10 minuter innan de blev anslutna till respirator. I Lund hade vi föresatt oss att lammen skulle må så bra som möjligt från början, och eftersom de var sövda och inte kunde andas själv, så gav vi konstgjord andning med stora andetag genom en tub ner i luftstrupen nästan direkt efter födelsen. När vi inte fick någon effekt av surfaktant kom vi så småningom att misstänka att den tidiga ventilationen kanske inte alls var till nytta utan i stället var skadlig för lungorna, och så visade sig vara fallet.



För att visa detta använde vi tvillinglamm, där det ena lammet gavs sex rejält stora andetag direkt efter födelsen med hjälp av en andningsblåsa av den typ som används för upplivning av nyfödda barn (i enlighet med sjukhusjargongen sade vi att lammet baggades). Det andra lammet i varje par anslöts direkt till respirator, och efter 30 minuters respiratorbehandling fick båda lammen surfaktant ner i luftstrupen. Lammen som inte blivit baggade förbättrades av surfaktantbehandlingen med en stigande lungkapacitet, medan de baggade lammen hade oförändrat dålig lungfunktion under hela det fyra timmar långa försöket. Baggningen innebar att lungorna blåstes upp med 30-40 milliliter luft per kg kroppsvikt, vilket onekligen är mycket för ett vanligt andetag, men som ungefär motsvarar normal inspiratorisk kapacitet, dvs. hur mycket luft man maximalt kan andas in från lungornas viloläge, hos friska barn och vuxna. Vi gjorde upprepade lungfunktionsmätningar hos några andra lamm som fått surfaktant redan före första andetaget, och hos dessa steg den inspiratoriska kapaciteten inom någon timme till omkring 40 milliliter per kg kroppsvikt. Det skadliga med baggningen verkade alltså inte vara andetagens storlek utan tidpunkten när den utfördes, dvs. just efter födelsen. Detta var oroande resultat eftersom många för tidigt födda barn har svårt att komma igång och andas själv efter födelsen, och då behöver få hjälp med konstgjord andning. Om den skademekanism som vi påvisat hos lammen också gällde för människa skulle det vara lätt att orsaka skada på lungorna i samband med en vanlig klinisk rutinåtgärd, nämligen återupplivning med konstgjord andning vid födelsen.



För att närmare belysa detta gjorde jag tillsammans med narkosläkarna Jónas Ingimarsson och Olof Werner en serie undersökningar på för tidigt födda lamm, och ett par av dessa finns redovisade i avhandlingen. Vi samarbetade med Bengt Robertson, som gjorde mikroskopisk undersökning av lammens lungor för att på detta sätt bedöma effekten av surfaktant.



Vi började med att undersöka om även mindre luftinblåsningar vid födelsen kunde vara skadliga för lungorna, och om den skadliga effekten mildrades om man gav surfaktant direkt efter inblåsningarna i stället för vid 30 min ålder. Vi lottade därför nyfödda lamm till att antingen få surfaktant ner i lungorna före första andetaget eller att få fem inblåsningar av luft (8, 16 eller 32 milliliter per kg) just före surfaktant. Det visade sig att lammen som fått surfaktant före första andetaget hade bäst effekt av behandlingen, medan lammen som fått inblåsningar av luft före surfaktant hade en sämre effekt korrelerat till inblåsningarnas storlek. Ju större inblåsningar som givits vid födelsen, desto svårare var lammen att ventilera och desto lägre lungvolymer uppmättes under de fyra timmar försöket pågick. Vid den mikroskopiska undersökningen hittade vi sämre lufthalt i lungorna ju större inblåsningar som givits vid födelsen, och de lamm som fått störst inblåsningar hade tydliga tecken på inflammation och slemhinneskada i sina lungor.



I den sista undersökningen som ingår i avhandlingen kunde vi visa att om man sprutade surfaktant ner i den vätskefyllda lungan direkt efter födelsen så fick man ett visst men inte fullständigt skydd mot skadeeffekten av efterföljande stora andetag, som i denna undersökning utgjordes av fem inblåsningar om vardera 16 milliliter per kg. Om inblåsningarna gavs direkt efter att lammet fått surfaktant så försämrades effekten av surfaktantbehandlingen, men om samma inblåsningar gavs 10 min efter surfaktant eller senare kunde vi inte se någon negativ effekt alls. Det verkade alltså som om lammets lungor var känsliga för ventilation med stora andetag under en kort period just efter födelsen. Vi tror att detta beror på att det nyfödda lammets lungor är fyllda med vätska som bildats under fosterlivet, och att det helt enkelt inte finns något utrymme för annat än mycket små andetag innan lungvätskan sugits upp i kroppen. Om man försöker ventilera de delvis vätskefyllda lungorna med stora andetag uppstår slitkrafter som kan skada de ömtåliga väggarna i de små luftrören och kanske sätta igång en skadeprocess med ytterligare vätskeutträde och inflammation i lungorna. Surfaktant påskyndar uppsugningen av lungvätska i kroppen, men effekten är inte momentan, och innan lungvätskan transporterats bort, vilket hos lammen verkar ta c:a 15 minuter, så rymmer lungan mindre mängder luft än senare.



Detta är endast en hypotes, och vi vet inte huruvida omställningen till livet utanför livmodern sker på samma sätt hos prematurfödda barn som hos kejsarsnittsförlösta lamm. Det finns emellertid mycket som talar för att det tidiga omhändertagandet av de mycket för tidigt födda barnen kan ha betydelse för hur mycket lungproblem som senare uppstår. Ett skonsamt omhändertagande vid födelsen med om möjligt undvikande av intubering (nerläggning av en slang i luftstrupen) och respiratorbehandling skulle kunna minska risken för kronisk lungsjukdom med behov av långvarig syrgasbehandling. De senaste åren har startats flera stora internationella undersökningar där man jämför olika sätt att understödja andningen hos prematura barn tidigt i livet. Jag vill gärna tro att de resultat vår forskargrupp presenterat har bidragit till det ökade intresset för hur de minsta och känsligaste barnen ska omhändertas direkt efter födelsen.

• author: Björklund, Lars
• supervisor: Olof Werner
• opponent: Professor Jobe, Alan, Cincinnati Children´s Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio, USA
• organization: Paediatrics (Lund)
• publishing date: 2005
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Pediatrics
• keywords: Respiration, Artificial, Pediatrics, Pediatri, Respiratory Function Tests, Pulmonary Surfactants, Newborn, Respiratory Distress Syndrome, Infant, Premature, Animals
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2005:95
• pages: 136 pages
• defense location: Rune Grubbsalen, BMC, Sölvegatan 19, Lund
• defense date: 2005-11-10 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 91-85439-96-7
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: CT Vilstrup, LJ Björklund, O Werner and A Larsson. 1996. Lung volumes and pressure-volume relations of the respiratory system in small ventilated neonates with severe respiratory distress syndrome. Pediatr Res, vol 39 pp 127-133.; LJ Björklund, CT Vilstrup, A Larsson, NW Svenningsen and O Werner. 1996. Changes in lung volume and static expiratory pressure-volume diagram after surfactant rescue treatment of neonates with established respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med, vol 154 pp 918-923.; LJ Björklund, J Ingimarsson, T Curstedt, J John, B Robertson, O Werner and CT Vilstrup. 1997. Manual ventilation with a few large breaths at birth compromises the therapeutic effect of subsequent surfactant replacement in immature lambs. Pediatr Res, vol 42 pp 348-355.; LJ Björklund, J Ingimarsson, T Curstedt, A Larsson, B Robertson and O Werner. 2001. Lung recruitment at birth does not improve lung function in immature lambs receiving surfactant. Acta Anaesthesiol Scand, vol 45 pp 986-993.; J Ingimarsson, LJ Björklund, T Curstedt, S Gudmundsson, A Larsson, B Robertson and O Werner. 2004. Incomplete protection by prophylactic surfactant against the adverse effects of large lung inflations at birth in immature lambs. Intensive Care Med, vol 30 pp 1446-1453.
• id: a2e87e4e-41f0-4cb9-895f-d4194d0048e0 (old id 545550)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:45:01
• date last changed: 2019-05-22 01:44:05