SCHIZOPHRENIA IN A LONGITUDINAL PERSPECTIVE clinical and neurocognitive aspects

Abstract

Objective: To explore the long-term course and to study factors of potential relevance for the treatment and rehabilitation process of patients with schizophrenia and schizophrenia-like disorders. Specific issues concerned cognitive reduction, tardive dyskinesia (TD), prolactin-induced side effects, remission and lack of insight.



Method: A naturalistic multicenter study of 225 patients, diagnosed with schizophrenia or schizophrenia-related psychotic disorders and treated with risperidone at study entry, of whom 166 participated in a 5 year longitudinal extension of the original study. Patients were assessed annually with respect to relevant background and clinical factors. Specific to the study is the extended use of parallel patient and clinician ratings.



Results: The setting of the main study seem to have resulted in an extremely low attrition rate and high objective drug treatment adherence. Patients were much more apt at self-rating symptoms, global illness and side-effects than expected. Having had many previous acute episodes was associated with more pronounced cognitive reduction. TD was not common, associated with an extra magnitude of cognitive slowing and appeared to be only partly drug related. High levels of prolactin could not be linked to any side effects. Remission was not attained by 40% of the patients. Remission reflected clinicians? but not patients? ratings of symptoms and was linked to social outcome but not to cognition. One third of the patients had a clinically significant lack of insight, which was associated with low premorbid IQ and with executive problems.



Conclusions: The extended use of parallel ratings by clinicians and patients, and the focus on optimizing drug treatment appear to have fostered an unusual degree of patient involvement in their own treatment and thereby excellent treatment adherence. These features can be implemented in routine clinical management as a ?small steps in the right direction? strategy. To attain cure we need a grand break-through in our understanding of the disease.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Schizofreni är en kronisk och handikappande sjukdom som karakteriseras av allvarliga men fluktuerande symtom, med återkommande akuta episoder. Sjukdomen är förknippad med reducerad kognitiv och social funktionsförmåga. Patienterna vilka i regel insjuknar i unga år, bibehåller vanligtvis kvarstående restsymtom och därmed associerade stigma fram till ålderdomen.



Det övergripande målet för behandlingen av schizofreni och schizofreni-liknande sjukdomstillstånd bör vara att försöka förbättra den sociala och den kognitiva funktionen, och därvid sträva efter att patienten kan fungera i arbete eller annan meningsfull sysselsättning och upprätthålla sociala kontakter. Med nuvarande standardbehandling är behandlingsresultaten tyvärr nedslående, vilket är tragiskt då det finns vetenskaplig evidens för effektiv behandling som avsevärt förbättrar behandlingsutfallet.



Behandling med dopaminhämmande läkemedel är den självklara hörnstenen i terapin av denna svåra sjukdom, under såväl akuta som mer stillsamma skeden i sjukdomsförloppet. Akuta återfallsepisoder varar som regel bara några veckor, men andra symtom och sjukdomstecken kvarstår oftast i åtskilliga decennier. Framförallt gäller detta de s.k. ?negativa symtomen? som främst manifesterar sig som tillbakadragenhet, passivitet och känslomässig avtrubbning med åtföljande bristande social funktionsförmåga, samt den nedsatta kognitiva förmågan. Läkemedelsbehandling har vanligtvis god effekt på de s.k. ?positiva symtomen? (tankestörningar, hallucinationer, vanföreställningar) som är framträdande ffa under de akuta faserna och som typiskt förknippas med psykossjukdomar. Den gängse behandlingen med antipsykotika är emellertid betydligt mindre effektiv mot de negativa och kognitiva symtom som dominerar under de ?icke-akuta? ibland decennielånga perioderna mellan de akuta episoderna. Icke desto mindre finns det massivt vetenskapligt stöd för att en fortsatt antipsykotisk behandling behövs även under dessa perioder för att undvika återfall och i någon mån påverka kvarstående symtom. Eftersom dessa läkemedel har många biverkningar, både oangenäma och ibland plågsamma, så är behandlingsföljsamheten förståeligt nog dålig och återfall mer regel än undantag. I patientens perspektiv är motståndet mot att ta läkemedel naturligt under de faser då symtomen är mer ?vilande? och särskilt i ljuset av att behandlingsfokus traditionellt är riktat mot de symtom som karakteriserar det akuta skedet, vilka ju också är tydliga och ibland mycket störande för andra människor.



Med syftet att undersöka långtidsförloppet av schizofreni och liknande psykossjukdomar och lära mer om vilka faktorer som kan tänkas vara relevanta för behandlingen och rehabiliteringen så startade vi en 5-årig uppföljningsstudie av 166 patienter som initialt alla var behandlade med risperidon, ett av de allra första bland de som ibland kallas den nya generationen antipsykosläkemedel. Av dessa patienter kunde hela två tredjedelar följas under hela 5-årsperioden vilket är exceptionellt många i vetenskapliga studier av patienter med denna typ av sjukdomar. Patienterna undersöktes och skattades avseende relevanta bakgrundsfaktorer, sjukdomsgrad, symtom, läkemedelsbiverkningar & behandlingsföljsamhet och två av tre patienter genomgick en omfattande datoriserad kognitiv testning minst en gång. Vad som också är specifikt för denna studie är det konsekventa användandet av ?parallella? skattningsinstrument (utförda av både behandlande klinikern och patienten) för bedömning av viktiga kliniska variabler. Detta gör det möjligt att utvärdera i vilken grad deras uppfattningar skiljer sig åt men är också ett sätt att göra patienten mer delaktig i behandlingsplaneringen.



Att schizofrenipatienter är kognitivt försämrade noterades av Kraepelin vid förra sekelskiftet, men har sedan förbisetts under största delen av 1900-talet och inte ansetts viktigt förrän på 1990-talet. I tidigare studier som vår forskargrupp har genomfört har vi noterat att vissa kognitiva domäner påverkas mer än andra hos patienter med schizofreni och att graden av försämring tycks ha mer att göra med hur många akuta sjukdomsepisoder patienten haft än med någon annan klinisk variabel. För att undersöka detta närmare utförde vi den förstudie som är redovisad i Artikel I i denna avhandling. I den studien ingick 35 av de patienter som genomgick en komplett kognitiv testning. Vi använde oss av skolbetygen från grundskolan för att få ett mått på patienternas kognitiva förmåga innan de blev sjuka. Därefter gick vi igenom deras sjukhistoria och registrerade hur många sjukdomsepisoder de hade haft sedan de insjuknade första gången. Vi jämförde deras nuvarande test-prestation med den beräknade premorbida nivån för att få ett mått på graden av kognitiv försämring, och fann i linje med vår hypotes att patienterna som haft många akuta episoder var de som hade försämrats mest jämfört med sina utgångsvärden. Detta syntes tydligast i tester där det är viktigt att ha en hög beredskap att svara på stimuli, bl.a. olika reaktionstidstester. Tänkbart är att de akuta episoderna vid en psykossjukdom har någon form av toxisk effekt på nervsystemet. Allmänt kan sägas att detta är ett kontroversiellt fynd, om än i linje med vad många inom den psykiatriska vården tycker sig ha observerat., och med vad som har skrivits i psykiatriläroböcker, utan att för den skull ha några referenser till vetenskapliga studier.



Avhandlingens huvuddel handlar om faktorer av vikt för det kliniska patient-omhändertagandet: två typer av läkemedelsbiverkningar: (tardiv dyskinesi och förhöjd nivå av könshormonet prolaktin), remission som delmål för behandlingsarbetet och den brist på insikt som är ett vanligt fenomen vid psykossjukdomar och som ofta leder till dålig behandlingsföljsamhet?



Tardiv dyskinesi (TD) brukar ses som en fruktad och handikappande biverkan till behandling med antipsykotiska läkemedel som eventuellt är irreversibel. Men orsakerna är fortfarande oklara, och det rapporteras att TD existerade även innan de antipsykotiska läkemedlen kom på 1950-talet. Den långa uppföljningstiden i vår studie har erbjudit en unik möjlighet att studera förekomsten av dessa ofrivilliga rörelser över tid och vår analys ifrågasätter den gängse bilden så tillvida att förloppet är betydligt mer fluktuerande snarare än irreversibelt, och ej så tydligt kopplat till läkemedel som man har antagit. TD kan ibland vara ett motoriskt symtom som ingår i schizofrenisjukdomen. Dessutom fann vi TD vara kopplat till nedsatta kognitiva prestationer av samma slag som vi iakttog hos de patienter som haft många akuta psykosepisoder (subkortikal demens). Detta är i linje med hypotesen att TD beror på läkemedelsbetingade eller sjukdomsutlösta skador på dopaminsystemet i hjärnans basala ganglier.



Någon korrelation mellan en förhöjd serumnivå av Prolaktin (inducerad av dopaminhämmande läkemedel) och sexuella eller andra biverkningar kunde vi inte finna i denna patientkohort trots att plasmanivåerna vid studiestart var mångfalt över normvärdena hos både män och kvinnor. Efter några års behandling tenderade nivåerna att minska ner mot normalområdet.



Remission är ett begrepp som utvecklats inom somatisk medicin. Avsikten är att specificera att ett delmål i behandlingen uppnåtts, vilket är en förutsättning för planeringen av den fortsatta behandlingen. Inom psykiatrin har detta begrepp definierats helt nyligen av en internationell expertgrupp. Det finns därför anledning att undersöka hur denna definition fungerar under långtidsbehandling. Definitionen omfattar ett symtomkriterium (förbättring så att man inte har högre symtomnivå än ?lindrig?, skalvärde 3, på åtta av delskalorna i skattningsinstrumentet PANSS) och ett förloppskriterium (förbättringen är stabil under minst sex månader). Av de åtta delskalorna avser tre av dem positiva symtom, två avser desorganisationsssymtom och tre avser negativa symtom. Symtomatisk remission, som inte väger in tidskriteriet, kallas i engelsk text ofta resolution.



Vi fann att 40% av schizofrenipatienterna befann sig i resolution vid ingång i studien och att denna andel ökade till 60% under de tre sista åren av uppföljningen, inklusive stabilitet i den symtomatiska remissionen under 12 månader. Den genomsnittliga sjukdomstiden före ingång i studien var drygt tio år ? omhändertagandet under studiens gång, inklusive användningen av atypiska antipsykosläkemedel, tycks alltså ha ökat andelen patienter i remission. Dock var det åtskilliga patienter som hade ett flukterande förlopp, ömsom i remission, ömsom med ökad symtomnivå mätt med de åtta PANSS-subskalorna. Även i ett patientmaterial med i huvudsak kroniska sjukdomsbilder fluktuerar sjukdomen ? man kan inte slå sig till ro med att ha uppnått ett delmål för behandlingen. Patienterna behöver långa uppföljningstider och så täta kontakter att försämringar kan identifieras tidigt och åtgärder vidtas.



Bristande sjukdomsinsikt karakteriserade 60% av patienterna med typisk schizofreni vid ingång i studien. Bristande sjukdomsinsikt var mindre vanlig bland patienter med schizofreniliknande syndrom. Under studiens gång ökade andelen schizofrena patienter med tillfredsställande insikt till 60%, i linje med att många andra mått på behandlingsutfall förbättrades (t.ex. remission) och trots att symtomnivå och allmän funktionsförmåga var konstant. Patienter med bristande insikt hade också större svårigheter att bedöma sig själva och sitt eget tillstånd i vissa men inte alla avseenden. Detta skulle man kunna använda för att objektivera bedömningar av bristande insikt och därmed nedsatt autonomi (alternativet är annars att acceptera en klinisk global bedömning av insikt så som detta operationaliseras i PANSS-skalan). En ökad säkerhet i bedömningen av nedsatt autonomi är önskvärd för att motivera tvångsåtgärder av det slag som definieras i den kommande lagen om öppenvård med särskilda villkor.



Vi fann att bristande insikt var kopplad dels med en premorbid riskfaktor, låg allmänbegåvning, och dels med sjukdomsframkallade specifika kognitiva svårigheter (exekutiva problem). För patienter med låg premorbid IQ bör problemet med bristande insikt kunna reduceras genom bättre pedagogik i förhållande till patient och nätverk i samband med sjukdomsdebuten. De exekutiva problemen kan vi inte behandla direkt men det finns metoder utvecklade inom hjärnskaderehabilitering och barnhabilitering, såväl som ADHD-behandling som fungerar. Det är på många sätt märkligt att sådana metoder inte alls används i behandlingen av patienter med schizofreni.



Behandlingsföljsamheten till läkemedlet risperidon kunde mätas i vår studie genom årliga blodprover, en mycket säkrare metod än de indirekta metoder som vanligen används. Följsamheten var extremt hög under alla år, klart över 90%. Vi tolkar detta som en konsekvens av studiens allmänna uppläggning (som man kan se som i många avseenden bättre än ?standardbehandling?, bl.a. genom att deltagande kliniker var engagerade (annars hade de inte deltagit) och kunniga i psykofarmakologi (samma argument), och att patienterna på ett tydligt sätt inbjöds att delta i bedömningarna a sitt eget tillstånd, bl.a. symtom och biverkningar. Detta bör ha ökat känslan av faktisk delaktighet i behandlingsplaneringen och kanske är en delförklaring till den förbättring i insikt som vi kunde registrera under studiens gång.



En allmän sammanfattande slutsats av detta projekt är att alltmedan vi väntar på en vetenskapligt genombrott i paritet med när Arvid Carlsson upptäckte dopaminet, så finns det många små steg vi kan ta i riktning mot att förbättra möjligheterna för människor med psykossjukdomar att få ett bättre liv. Det handlar om fortsatt klinisk forskning, men lika viktigt är att i större utsträckning tillämpa de relativt enkla metoder som sannolikt skulle förbättra behandlingsresultaten avsevärt, om de bara hade använts...

• author: Eberhard, Jonas
• supervisor: Sten Levander
• opponent: Professor Peuskens, Jozef, University of Brussels
• organization: Psychiatry (Lund); Severe Mental Illness research unit (research group); Forensic Psychiatry, Malmö (research group)
• publishing date: 2007
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: toxikologi, farmaci, farmakognosi, toxicology, Farmakologi, pharmacognosy, pharmacy, Pharmacological sciences, Folkhälsa, epidemiologi, epidemiology, Public health, psykosomatik, klinisk psykologi, Psykiatri, psychosomatics, clinical psychology, Psychiatry, longitudinal, shared decision making, schizophrenia, cognition, prolactin, tardive dyskinesia, remission, Medicine (human and vertebrates), insight, Medicin (människa och djur), Endocrinology, secreting systems, diabetology, Endokrinologi, sekretion, diabetologi
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2007:158
• pages: 139 pages
• defense location: Palaestra, Universitetsplatsen
• defense date: 2007-11-19 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-85897-36-0
• language: English
• LU publication?: yes
• id: b3e552af-344e-4117-a7bb-207d4eb24885 (old id 599285)
• date added to LUP: 2016-04-01 17:09:42
• date last changed: 2019-05-22 06:10:57