Synergin mellan Strål- och Immun-Terapi : Nästa Generation av Tumörterapi?
Persson, Bertil R LU
(2026)
2026-007.
- Abstract (Swedish)
- Denna berättelse om Synergi mellan Strål- och Immun-Terapi har sitt ursprung i resultaten av försök som utfördes år 2001 vilka avsåg att kombinera tumörvaccin-behandling med strålterapi av Fischer-344 råttor med gliom-tumörer inokulerade i hjärnan.
Med 3 omgångar tumörvaccin kombinerat med endast en fraktion strålterapi á 5Gy, överlevde sex av åtta behandlade djur (ca.75%). Detta dramatiska resultat för en tidigare obotbar tumör sporrade till att försöka verka för en ny tumörbehandlings regim med immunterapi i kombination med hypo-fraktionerad strålbehandling i endast några få fraktioner.
Nu efter 20 år har det börjat rapporteras om kliniska studier som visar att immunterapi i kombination med hypo-fraktionerad strålbehandling... (More) - Denna berättelse om Synergi mellan Strål- och Immun-Terapi har sitt ursprung i resultaten av försök som utfördes år 2001 vilka avsåg att kombinera tumörvaccin-behandling med strålterapi av Fischer-344 råttor med gliom-tumörer inokulerade i hjärnan.
Med 3 omgångar tumörvaccin kombinerat med endast en fraktion strålterapi á 5Gy, överlevde sex av åtta behandlade djur (ca.75%). Detta dramatiska resultat för en tidigare obotbar tumör sporrade till att försöka verka för en ny tumörbehandlings regim med immunterapi i kombination med hypo-fraktionerad strålbehandling i endast några få fraktioner.
Nu efter 20 år har det börjat rapporteras om kliniska studier som visar att immunterapi i kombination med hypo-fraktionerad strålbehandling också fungerar med läkemedel, så kallade immunkontrollpunktshämmare, vilka används för att blockera CTLA-4 och PD1 receptorer så att mördarcellerna, de cytotoxiska T-lymfocyterna CTL, mer effektivt kan eliminera cancercellerna.
Sammanfattningsvis visar studier att cancerpatienter med återkommande inoperabla huvud-och hals tumörer som återbehandlats efter tidigare konventionell strålbehandling och kemoterapi, med framgång behandlats med Hypo-fraktionerad strålbehandling (HFRT) á 8 Gy/fr. Behandlingen administrerades i en, två eller tre fraktioner, med en fraktion per vecka tillsammans med Nivolumab anti-PD1 immunoterapi. Det objektiva tumör--responset med 3 fraktioner var över 80 %, och med endast en 8 Gy-fraktion strålning noterades 57 % respons (Koukourakis et al., 2023).
Patienter som efter konventionell radikal kemo-radioterapi fått lokalt åter-kommande icke-småcellig lungcancer har behandlats med anti-PD-1-immuno-terapi i kombination med en eller två 8Gy-fraktioner strålterapi.
Svarsfrekvensen med kompletta remissioner (CR) var 27,2 %, medan den partiella tumörregressionen (PR) med mer än 80 % av initiala dimensioner noterades hos 54,6 av patienterna. Resultatet av detta immuno-radioterapi schema gav 81,8 % objektiva svarsfrekvenser (OR=CR+PR) (Filippatos et al., 2023).
Del II presenterar ett nytt tumör-behandlingskoncept med ”Pre-kirurgisk intermittent ultra-hypo-fraktionerad strålbehandling kombinerad med immunterapi”
Intermittent ultra-hypo-fraktionerad strålbehandling innebär:
•Optimal absorberad dos 6–8 Gy per fraktion.
•Doser >10 Gy kan öka immunsuppressiva mekanismer (Treg-aktivering).
•Tidsintervall på upp till en vecka mellan fraktionerna.
•Möjlighet att lägga till annan behandling tex immunterapi i intervallen mellan stråfraktionerna.
Intermittent-Strålbehandling påverkar tumörmikromiljön genom att:
•Producera DNA-skador och mutationer som producerar nya tumörspecifika antigen (neo-antigen) som omvandlar den bestrålade tumören till ett ”in situ-vaccin”.
•Neo-antigen utveckling kräver tid och därför är intermittenta tids-intervall mellan strålfraktionerna biologiskt motiverade.
•Frisätta immunstimulerande signaler
(tex DAMP, HMGB1, ATP, Typ 1-interferon).
•Aktivering av Dendritceller.
•Ökad produktion och infiltration av CD8+ cytotoxiska T-celler i tumören.
•Minska immunsuppressionen genom inaktivering av MDSC (myeloida suppressorceller) och minskad Treg-dominans vid doser <10 Gy/fr.
Hypertermi (HT ca 41–44 °C) gör tumörceller mer känsliga för strålning (RT). Kliniska studier visar bättre respons och fler kompletta remissioner med kombinationen RT+HT jämfört med enbart strålning (RT) utan att öka allvarliga biverkningar.
Hypertermi i kombination med strålterapi fungerar som immunförstärkare (immunoadjuvant) med ökad aktivitet hos immunceller (Cytotoxiska T-celler, NK-celler och Dendrit-celler). Dessutom stimuleras tumörens antigena presentation och frisättning av DAMP-signaler vilket medför att “kalla” tumörer blir “heta” (mer immunoreaktiva). Vidare minskar immunhämningen i tumörmiljön.
Kombinationen Strålning + hypertermi ger en starkare effekt än strålmig och Hypertermi var för sig. Denna synergisamverkan bidrar till:
•Ökad immunogen tumörcelldöd
•Förbättrat blodflöde och syresättning i tumören
•Minskad tumör immunsuppression
•Aktivering av immunsystemet
•Ökar T-cellsinfiltration i tumören
I jämförelse med ICI immunterapi kan strålning + Hypertermi vara lika effektivt eller bättre än strålning + ICI immunterapi (t.ex. PD-1) vilket medför att Hypertermi kan ersätta eller komplettera ICI immunterapi vilket kan minska behandlings kostnader och ge färre biverkningar.
Sammanfattnings föreslås en Ny behandlingsstrategi med:
Pre-operativ intermittent strålbehandling + hypertermi som skulle kunna:
•Förbättra tumörkontroll före operation och minska risken för metastaser
•Aktivera immunförsvaret och minska risken för recidiv
•Minska behovet av dyra ICI läkemedel
Möjligen kan tillägg med vitamin-A minska tumör-suppressionen av omogna MDSC och därmed öka den terapeutiska effekten av CTL.
Kliniska försök med Strålbehandling i kombination med Elektroporation har i huvudsak genomförts med irreversibel elektroporation IRE.
Genom att anpassa pulsamplituden mellan varje elektrisk puls till förändringen i vävnadens ledingsförmåga begränsas den irreversibla elektroporationen så att en del celler erhåller reversibel elektroporation och bibehåller sina immunologiska egenskaper, vidare begränsas uppkomsten av skador på frisk vävnad (Persson, 2019).
Pre-kirurgisk strålbehandling kombinerad med Dynamisk El-puls behandling skapar ett in situ-vaccin vars immuneffekt kan boostas med Hypertermi och ATRA (se kap IV) eller annan immunstimulerande behandling. Om efterföljande operation kräver ytterligare behandling kan behandlingen upprepas.
Diagnoser med Särskilt stark evidens för Intermittent Strål-ImmunoTerapi:
•icke-småcellig lungcancer
•melanom
•njurcancer
•huvud-halscancer (ev. med kirurgi)
•vissa CNS-tumörer och metastaser
Stor potential för tumörer som traditionellt svarar dåligt på immunterapi
•prostatacancer
•pancreascancer
•glioblastom
Del III behandlar möjligheten att kombinera Brachyterapi med Adjuvant Immunterapi vilket faller mycket väl in i regimen Preoperativ imtermittent strål- och Immun-Terapi. En tänkbar BT behandlings regim är en initial 6-8 Gy strål-fraktion och intermittent efterföljande immunterapi med anti-CTLA4 för att dämpa immunosuppessionen av Treg, MDSC och anti-PD1/PDL1 för att gynna CD8+ T-lymfocyternas CTL-aktivitet (även HPV vaccin skulle kunna användas).
Efter att den terapeutiska effekten av den första behandlingsomgången kontrollerats kan behandlings parametrarna för påföljande veckas behandling fast ställas.
Behandligsomgångarna ka fortsätta tills komplett remission uppnås. Även hypertermi skulle kunna kombineras med BT. Ballong metoden skulle kunna modifieras till temperaturer i ballongen kring 43-44 ℃ att användas i intervallen vid intermittent Brachy-Hypertermi behandling i de kropps kaviteter som behandlas.
References
Filippatos, K., Koukourakis, I. M., Anevlavis, S., Giaktzidis, A. & Koukourakis, M. I. 2023. "Ultra-Hypofractionated Re-Irradiation with Anti-PD-1 Immunotherapy for Locoregionally Recurrent (after Radical Chemo-Radiotherapy) Non-Small Cell Lung Cancer." Cancers 15 (20):5083. doi: 10.3390/cancers15205083.
Koukourakis, I. M., Giakzidis, A. G. & Koukourakis, M. I. 2023a. "Anti-PD-1 immunotherapy with dose-adjusted ultra-hypofractionated re-irradiation in patients with locoregionally recurrent head and neck cancer." Clinical and Translational Oncology 25 (10):3032-3041. doi: 10.1007/s12094-023-03172-y. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
https://lup.lub.lu.se/record/dc18a426-3134-46a2-8e08-71a77be10fb9
- author
- Persson, Bertil R
LU
- organization
- publishing date
- 2026-05-18
- type
- Book/Report
- publication status
- published
- subject
- keywords
- strålterapi, tumörvaccin, immunrespons, Tumörens mikromiljö, immunosuppression, CTLA-4, anti PD1, Pre-Kirurgisk, Elektrisk Puls Terapi, BrachyTerapi, Immun-Terapi
- volume
- 2026-007
- pages
- 193 pages
- publisher
- Medical Radiation Physics, Lund University
- language
- Swedish
- LU publication?
- yes
- id
- dc18a426-3134-46a2-8e08-71a77be10fb9
- date added to LUP
- 2026-05-18 20:33:24
- date last changed
- 2026-05-19 11:02:39
@book{dc18a426-3134-46a2-8e08-71a77be10fb9,
abstract = {{Denna berättelse om Synergi mellan Strål- och Immun-Terapi har sitt ursprung i resultaten av försök som utfördes år 2001 vilka avsåg att kombinera tumörvaccin-behandling med strålterapi av Fischer-344 råttor med gliom-tumörer inokulerade i hjärnan.<br/>Med 3 omgångar tumörvaccin kombinerat med endast en fraktion strålterapi á 5Gy, överlevde sex av åtta behandlade djur (ca.75%). Detta dramatiska resultat för en tidigare obotbar tumör sporrade till att försöka verka för en ny tumörbehandlings regim med immunterapi i kombination med hypo-fraktionerad strålbehandling i endast några få fraktioner.<br/>Nu efter 20 år har det börjat rapporteras om kliniska studier som visar att immunterapi i kombination med hypo-fraktionerad strålbehandling också fungerar med läkemedel, så kallade immunkontrollpunktshämmare, vilka används för att blockera CTLA-4 och PD1 receptorer så att mördarcellerna, de cytotoxiska T-lymfocyterna CTL, mer effektivt kan eliminera cancercellerna. <br/>Sammanfattningsvis visar studier att cancerpatienter med återkommande inoperabla huvud-och hals tumörer som återbehandlats efter tidigare konventionell strålbehandling och kemoterapi, med framgång behandlats med Hypo-fraktionerad strålbehandling (HFRT) á 8 Gy/fr. Behandlingen administrerades i en, två eller tre fraktioner, med en fraktion per vecka tillsammans med Nivolumab anti-PD1 immunoterapi. Det objektiva tumör--responset med 3 fraktioner var över 80 %, och med endast en 8 Gy-fraktion strålning noterades 57 % respons (Koukourakis et al., 2023).<br/>Patienter som efter konventionell radikal kemo-radioterapi fått lokalt åter-kommande icke-småcellig lungcancer har behandlats med anti-PD-1-immuno-terapi i kombination med en eller två 8Gy-fraktioner strålterapi. <br/> Svarsfrekvensen med kompletta remissioner (CR) var 27,2 %, medan den partiella tumörregressionen (PR) med mer än 80 % av initiala dimensioner noterades hos 54,6 av patienterna. Resultatet av detta immuno-radioterapi schema gav 81,8 % objektiva svarsfrekvenser (OR=CR+PR) (Filippatos et al., 2023).<br/><br/>Del II presenterar ett nytt tumör-behandlingskoncept med ”Pre-kirurgisk intermittent ultra-hypo-fraktionerad strålbehandling kombinerad med immunterapi” <br/><br/>Intermittent ultra-hypo-fraktionerad strålbehandling innebär:<br/>•Optimal absorberad dos 6–8 Gy per fraktion. <br/>•Doser >10 Gy kan öka immunsuppressiva mekanismer (Treg-aktivering).<br/>•Tidsintervall på upp till en vecka mellan fraktionerna.<br/>•Möjlighet att lägga till annan behandling tex immunterapi i intervallen mellan stråfraktionerna. <br/><br/>Intermittent-Strålbehandling påverkar tumörmikromiljön genom att:<br/>•Producera DNA-skador och mutationer som producerar nya tumörspecifika antigen (neo-antigen) som omvandlar den bestrålade tumören till ett ”in situ-vaccin”. <br/>•Neo-antigen utveckling kräver tid och därför är intermittenta tids-intervall mellan strålfraktionerna biologiskt motiverade.<br/>•Frisätta immunstimulerande signaler <br/>(tex DAMP, HMGB1, ATP, Typ 1-interferon).<br/>•Aktivering av Dendritceller.<br/>•Ökad produktion och infiltration av CD8+ cytotoxiska T-celler i tumören. <br/>•Minska immunsuppressionen genom inaktivering av MDSC (myeloida suppressorceller) och minskad Treg-dominans vid doser <10 Gy/fr.<br/> <br/>Hypertermi (HT ca 41–44 °C) gör tumörceller mer känsliga för strålning (RT). Kliniska studier visar bättre respons och fler kompletta remissioner med kombinationen RT+HT jämfört med enbart strålning (RT) utan att öka allvarliga biverkningar.<br/>Hypertermi i kombination med strålterapi fungerar som immunförstärkare (immunoadjuvant) med ökad aktivitet hos immunceller (Cytotoxiska T-celler, NK-celler och Dendrit-celler). Dessutom stimuleras tumörens antigena presentation och frisättning av DAMP-signaler vilket medför att “kalla” tumörer blir “heta” (mer immunoreaktiva). Vidare minskar immunhämningen i tumörmiljön. <br/>Kombinationen Strålning + hypertermi ger en starkare effekt än strålmig och Hypertermi var för sig. Denna synergisamverkan bidrar till:<br/>•Ökad immunogen tumörcelldöd<br/>•Förbättrat blodflöde och syresättning i tumören<br/>•Minskad tumör immunsuppression<br/>•Aktivering av immunsystemet <br/>•Ökar T-cellsinfiltration i tumören <br/> I jämförelse med ICI immunterapi kan strålning + Hypertermi vara lika effektivt eller bättre än strålning + ICI immunterapi (t.ex. PD-1) vilket medför att Hypertermi kan ersätta eller komplettera ICI immunterapi vilket kan minska behandlings kostnader och ge färre biverkningar. <br/><br/>Sammanfattnings föreslås en Ny behandlingsstrategi med:<br/> Pre-operativ intermittent strålbehandling + hypertermi som skulle kunna:<br/>•Förbättra tumörkontroll före operation och minska risken för metastaser<br/>•Aktivera immunförsvaret och minska risken för recidiv<br/>•Minska behovet av dyra ICI läkemedel <br/> Möjligen kan tillägg med vitamin-A minska tumör-suppressionen av omogna MDSC och därmed öka den terapeutiska effekten av CTL. <br/><br/>Kliniska försök med Strålbehandling i kombination med Elektroporation har i huvudsak genomförts med irreversibel elektroporation IRE. <br/><br/>Genom att anpassa pulsamplituden mellan varje elektrisk puls till förändringen i vävnadens ledingsförmåga begränsas den irreversibla elektroporationen så att en del celler erhåller reversibel elektroporation och bibehåller sina immunologiska egenskaper, vidare begränsas uppkomsten av skador på frisk vävnad (Persson, 2019).<br/>Pre-kirurgisk strålbehandling kombinerad med Dynamisk El-puls behandling skapar ett in situ-vaccin vars immuneffekt kan boostas med Hypertermi och ATRA (se kap IV) eller annan immunstimulerande behandling. Om efterföljande operation kräver ytterligare behandling kan behandlingen upprepas.<br/><br/>Diagnoser med Särskilt stark evidens för Intermittent Strål-ImmunoTerapi:<br/>•icke-småcellig lungcancer <br/>•melanom<br/>•njurcancer<br/>•huvud-halscancer (ev. med kirurgi)<br/>•vissa CNS-tumörer och metastaser<br/>Stor potential för tumörer som traditionellt svarar dåligt på immunterapi<br/>•prostatacancer<br/>•pancreascancer<br/>•glioblastom<br/><br/>Del III behandlar möjligheten att kombinera Brachyterapi med Adjuvant Immunterapi vilket faller mycket väl in i regimen Preoperativ imtermittent strål- och Immun-Terapi. En tänkbar BT behandlings regim är en initial 6-8 Gy strål-fraktion och intermittent efterföljande immunterapi med anti-CTLA4 för att dämpa immunosuppessionen av Treg, MDSC och anti-PD1/PDL1 för att gynna CD8+ T-lymfocyternas CTL-aktivitet (även HPV vaccin skulle kunna användas).<br/> Efter att den terapeutiska effekten av den första behandlingsomgången kontrollerats kan behandlings parametrarna för påföljande veckas behandling fast ställas.<br/> Behandligsomgångarna ka fortsätta tills komplett remission uppnås. Även hypertermi skulle kunna kombineras med BT. Ballong metoden skulle kunna modifieras till temperaturer i ballongen kring 43-44 ℃ att användas i intervallen vid intermittent Brachy-Hypertermi behandling i de kropps kaviteter som behandlas.<br/><br/>References<br/>Filippatos, K., Koukourakis, I. M., Anevlavis, S., Giaktzidis, A. & Koukourakis, M. I. 2023. "Ultra-Hypofractionated Re-Irradiation with Anti-PD-1 Immunotherapy for Locoregionally Recurrent (after Radical Chemo-Radiotherapy) Non-Small Cell Lung Cancer." Cancers 15 (20):5083. doi: 10.3390/cancers15205083.<br/>Koukourakis, I. M., Giakzidis, A. G. & Koukourakis, M. I. 2023a. "Anti-PD-1 immunotherapy with dose-adjusted ultra-hypofractionated re-irradiation in patients with locoregionally recurrent head and neck cancer." Clinical and Translational Oncology 25 (10):3032-3041. doi: 10.1007/s12094-023-03172-y.}},
author = {{Persson, Bertil R}},
keywords = {{strålterapi; tumörvaccin; immunrespons; Tumörens mikromiljö; immunosuppression; CTLA-4; anti PD1; Pre-Kirurgisk; Elektrisk Puls Terapi; BrachyTerapi; Immun-Terapi}},
language = {{swe}},
month = {{05}},
publisher = {{Medical Radiation Physics, Lund University}},
title = {{Synergin mellan Strål- och Immun-Terapi : Nästa Generation av Tumörterapi?}},
url = {{https://lup.lub.lu.se/search/files/250424961/All_SSIT_V2621-18.pdf}},
volume = {{2026-007}},
year = {{2026}},
}