Improving outcomes in patients with coronary heart disease using national registers and platelet function testing

Abstract

Introduction: Ischemic heart disease is the leading cause of death worldwide. The aims of this thesis were to evaluate different contemporary approaches in coronary care with regard to mortality and myocardial infarction. Methods: The thesis consists of 6 papers with 4 papers evaluating different exposures and their outcomes (clopidogrel pre-treatment, 5 different anti-platelet protocols, ticagrelor pre-treatment and treatment delays to PCI). Two papers involved evaluation of interventions: platelet function testing in patients with clopidogrel and clinical evaluation of bivalirudin versus heparin in patients with acute coronary syndromes, respectively. Patients with ischemic heart disease were identified using national and local registers. All patients in the six included papers were treated with PCI. Results: Pre-treatment with clopidogrel prior to primary PCI was associated with improved cardiovascular outcomes compared to peri-procedural clopidogrel. The composite end point of one-year mortality and MI was improved as well as mortality alone. Pre-treatement with ticagrelor compared to peri-procedural ticagrelor did not affect 30-day mortality. In one of three statistical models, 30-day myocardial infarction was reduced with ticagrelor pre-treatment. Platelet function testing failed to identify a clinically applicable cut-off value to predict stent thrombosis or new onset MI in patients with dual anti-platelet therapy. Using platelet function testing, a loading dose of either prasugrel or ticagrelor on top of a previous loading dose of clopidogrel, did not cause a pharmacodynamic overshoot of platelet inhibition. Treatment delays from first medical contact to PCI exceeding one hour were associated with higher mortality in patients with STEMI undergoing primary PCI. Finally, we showed that a register based randomized clinical trial designed to evaluate bivalirudin versus heparin in patients with ACS and PCI is feasible, with a higher degree of enrollment of “real-life” patients than in in conventional randomized clinical trials. Conclusions: This thesis has potential implications for acute care of patients with myocardial infarction.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Hjärt och kärlsjukdomar utgör idag den vanligaste orsaken till död världen över. I denna avhandling studerades patienter med hjärt-kärlsjukdom inom svenska register för att analysera betydelsen av olika komponenter av behandlingen vid hjärt-kärlsjukdom. Komponenter som utvärderades var tid till primär perkutan (endovaskulär) kranskärlsintervention (PCI), dvs ballongvidgning av kranskärl med eller utan implantation av kärlprotes (stent), och olika strategier för hämning av blodproppsbildning (trombocythämning och antikoagulation) i anslutning till PCI. De metoder som använts i avhandlingen är studier inom olika register samt design av en randomiserad klinisk prövning inom ramarna för ett register.

Det huvudsakliga registret som använts inom avhandlingsarbetet är det nationsövergripande kvalitetsregistret SWEDEHEART. I detta ingår samtliga patienter som vårdas på hjärtintensivvårdsavdelning eller genomgår PCI i Sverige. I de första arbetet analyserades förbehandling (pre-hospitalt) med läkemedlet clopidogrel jämfört med behandling först i anslutning till PCI vid hjärtinfarkt med ST-höjning på EKG (STEMI). Clopidogrel är ett s k trombocythämmande läkemedel som påverkar kroppens blodplättar och därmed förmågan att bilda blodproppar. Det vetenskapliga underlaget för prehospital behandling är att åstadkomma så tidig trombocythämning som möjligt för att optimera förhållanden vid PCI. Nackdelen med detta förfarande är risken för blödning med kraftigt blodförtunnande behandling, speciellt när diagnosen akut hjärtinfarkt inte är helt säkerställd. Studien utgjorde den största registeranalysen av denna frågeställning, och visade att pre-hospital behandling med clopidogrel minskade risken för död och hjärtinfarkt jämfört med behandling först vid PCI.

I det andra arbetet studerades en fruktad komplikation vid PCI-behandling, s k stenttrombos. De stentar som implanteras i kranskärlen efter en ballongvidning kan potentiellt stängas igen pga blodproppsbildning, framförallt under den första tiden efter PCI. Detta innbär att potent trombocythämmande behandling bör ges till samtliga patienter som erhåller stentar. Även om stenttrombos minskat betydligt på senare år är dödligheten vid akut stenttrombos hög. Flera patienter som fått PCI-behandling drabbas även av förnyade hjärtinfarkter i andra kärlområden som inte är stentade. I arbete II, erbjöds patienter delta i en studie där deras trombocytfunktion mättes, i hopp om att hitta kliniskt användbara tröskelvärden i trombocytfunktion där risk för stenttrombos/hjärtinfarkt ökar påtagligt. Ett samband mellan dålig hämning av trombocyter och risk för stenttrombos eller annan hjärtinfarkt förelåg, men något tröskelvärde med tillräcklig grad av känslighet och precision för att möjliggöra tillämpning i klinisk vardag kunde ej identifieras.

I det tredje arbetet analyserades trombocytfunktionen hos patienter med STEMI med täta intervall det första dygnet. Sammanlagt studerades 5 olika trombocythämmande behandlingsstrategier. Effekten av trombocythämmande läkemedel var markant långsammare hos patienter med akut hjärtinfarkt jämfört med tidigare studier på friskare patienter, och var långsammare med clopidogrel än den nyare generationen av trombocythämmare (prasugrel eller ticagrelor). Hos patienter som tidigare fått clopidogrel pre-hospitalt, medförde ytterligare en dos av läkemedelena prasugrel eller ticagrelor ingen extra sänkning av trombocytfunktionen.

I det fjärde arbetet studerades effekten av pre-hospital behandling med det trombocythämmande läkemedelet ticagrelor. Detta farmaka har i tidigare randomiserade studier visat på bättre effekt än clopidogrel men även mer blödningsbiverkningar. Syftet med studien var, i likhet med arbete I, att jämföra pre-hospital behandling med behandling på sjukhuset. Förbehandling med ticagrelor vid STEMI har analyserats i en tidigare randomiserad studie där man såg mindre incidens av stenttrombos men en trend till ökad dödlighet med ticagrelor. Data från arbete IV påvisade inga skillnader i dödlighet med förbehandling. I en av 3 statistiska modeller sågs en minskad risk för ny hjärtinfarkt. Resultaten antyder att förbehandling med ticagrelor förefaller tryggt hos patienter med akut hjärtinfarkt som genomgår ballongvidning.

I det femte arbetet studerades sambandet mellan tid från första medicinska kontakt till PCI och överlevnad vid STEMI. Arbete V, som utgör den största publicerade studien av denna frågeställning i dagsläget, visade att varje 30 min fördröjning efter en timme från första medicinska kontakt var associerad med ökad dödlighet. Effekten kunde delvis förklaras av att tidsfördröjning över en timme från första medicinska kontakt var associerat med ökad risk för uttalad hjärtsvikt.

I det sista arbetet designades en randomiserad studie inom ramarna för ett register, s.k. register based randomized clinical trial (RRCT). Studien som heter, VALIDATE-studien, kommer prospektivt att inkludera 6000 patienter med hjärtinfarkt. Syftet med studien är att jämföra två intravenösa blodförtunnande läkemedel som ges i samband med PCI - vanligt heparin och trombinhämmaren bivalirudin. Båda preparaten används idag men jämförande studier mellan dessa har visat på olika resultat pga olika studiedesign. Studien utnyttjar nationella register för inklusion, randomisering och insamling av baslinjevariabler vilket reducerar den nödvändiga budgeten från åtskilliga 100-tals miljoner kronor till drygt 15 miljoner kr. I arbete VI beskrivs designen av studien med avseende på powerberäkning, inklusionskriterier, exklusionskriterier, utfallsmått, statistiska metoder och övriga delar av protokollet. VALIDATE-studien pågår för närvarande och är nu mer än halvvägs igenom med över 3000 inkluderade patienter.

• author: Koul, Sasha
• supervisor: Gustav Smith; David Erlinge; Fredrik Scherstén
• opponent: Professor Lassen, Jens, Rigshospitalet, Copenhagen University
• organization: Cardiology
• publishing date: 2015
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cardiac and Cardiovascular Systems
• keywords: STEMI, NSTEMI, ACS, Ticagrelor, clopidogrel, prasugrel, treatment delays, bivalirudin, heparin, platelet function testing
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2015:119
• pages: 86 pages
• defense location: Segerfalkssalen, BMC A10, Sölvegatan 17, Lund
• defense date: 2015-11-13 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-198-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 07e48da6-fa07-4219-b66a-bd047a4d1270 (old id 8084547)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:55:37
• date last changed: 2019-05-22 05:29:23