BIOACTIVE ORGANOMETALLIC COMPOUNDS

Abstract

Various metal complexes have been used in medicine traditionally, although their use was often connected with mystery and with a lack of empirically (clinically) proven effect. In modern times, the development of biochemistry, bioinorganic and bioorganometallic chemistry allows us more in-depth understanding of biological action of metal containing substances. Among metal-containing drugs used today, platinum based drugs are the most common. Cisplatin, cis-Pt(NH3)2Cl2, is widely used in the clinic and it has contributed substantially to the success in treating cancer over the past three decades. However, therapy with Cisplatin often brings toxic side effects and development of drug resistance.

In this thesis is presented a study of ferrocene- and ruthenocene-based bis-diphenylphosphines (with one phosphino-group on each cyclopentadienyl-ring) derivatised with an additional substituent on a metallocene ring. Synthesis, spectroscopic and electrochemical characterisation as well as X-ray crystal structure are described for some new metallocene-based phosphines and their platinum(II) and gold(I) complexes. Some of the new substances were tested for their ability to bind to sulfur-containing amino acids and selected oligonucleotides. Some complexes were even used in cytotoxicity and viral inhibition studies. These preliminary kinetic and biological studies reveal several promising candidate complexes of interest for further development.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Intresset för metallbaserade läkemedel har växt stadigt de senaste årtionden. Kemins utveckling ger oss hela tiden mer förståelse och bättre verktyg för studier av olika metallkomplex och deras biologiska verkning. Utvecklingen och kunskapen har ökat så mycket, att nya specialiserade discipliner har vuxit fram, som till exempel bio-oorganisk och biometallorganisk kemi. Den kanske största inspirationskällan till den här forskningen är den stora framgången för anticancer medicinen Cisplatin. Cisplatin är mycket verksam och framgångsrik mot vissa former av cancer, men långt ifrån alla. Dessutom kan cancerceller utveckla motståndskraft mot den här medicinen. Detta i kombination med biverkningar gör att forskare försöker hitta alternativa preparat som behåller effektiviteten mot cancern, men skonar kroppen från biverkningar. Vår växande kunskap och utvecklingen av tekniker inom biokemin gör att vi nu kan på ett bättre sätt studera metallkomplex och undersöka hur och varför de verkar i våra kroppar. Följaktligen har man identifierad en mängd metallinnehållande substanser som visar ganska god aktivitet mot vissa sjukdomsalstrande celler och virus, som till exempel mot cancer, diabetes, malaria osv. Några av dem har även kommit till olika stadier av kliniska studier, med goda resultat. Forskningen har också bidragit till att det idag finns fler alternativa anticancer platina preparat på marknaden.

I den här avhandlingen presenteras syntes och undersökningar av ”dubbelmacka (sandwich)” substanser kallade metallocener, substituerade med fosfiner och ytterligare en substituent för att öka deras funktionalitet. Platina(II) och guld(I) metallkomplex har också syntetiserats med de nya metallocen-fosfinerna. En del av de nya metallkomplexen har karakteriserats med avseende på deras redox potential, och för en del har kristallstrukturer kunnat bestämmas. Vissa aspekter av deras biologiska aktivitet har undersökts: studier på deras förmåga att binda till biologisk relevanta molekyler som svavelinnehållande aminosyror och oligonukleotider. Även några cellstudier har gjorts: metallkomplexens påverkan på friska celler och sjuka cancerceller samt förmågan att inhibera virus och malaria parasiter.

De preliminära kinetiska och biologiska resultat visar att de nya platina och guld komplexen står sig mycket väl i jämförelsen med de beprövade läkemedel som idag används, och i vissa fall är de ännu bättre (i experimenten som har gjorts). Det är mycket motiverande för fortsatt utveckling av nya substanser och för fördjupande studier av toxicitet och selektivitet.

• author: Bjelosevic, Haris
• supervisor: Tina Persson; Sofi Elmroth; Torbjörn Frejd
• opponent: Prof. Dr Skrydstrup, Troels, Department of Chemistry, University of Aarhus, Århus, Denmark
• organization: Centre for Analysis and Synthesis
• publishing date: 2008
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Organic Chemistry
• keywords: biological, kinetic, gold, platinum, bioactive, phosphine, ruthenocene, Ferrocene
• pages: 85 pages
• defense location: Hall K:B, Kemicentrum, Getingevägen 60, Lund
• defense date: 2008-10-24 10:30:00
• ISBN: 978-91-7422-206-7
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Organic chemistry (S/LTH) (011001240)
• id: 1555504c-a6cc-4db6-9df0-a37304dd29d6 (old id 1241918)
• date added to LUP: 2016-04-04 12:15:09
• date last changed: 2023-04-18 18:17:49