Advanced

Spotting pain in the brain. Towards a useful animal model of pain

Jensen, Tanja LU (2011) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2011:72.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

På apoteket hittar vi den ena burken efter den andra med olika sorters smärtstillande medicin. Hur många av dessa är verkligen effektiva mot ihållande och svår smärta?



Många receptbelagda läkemedel som lindrar smärta förändrar samtidigt vårt beteende, till exempel vår förmåga att fatta beslut. De kan dessutom också orsaka slöhet och onormal koordination. För att kunna tillverka effektiva läkemedel mot smärta behöver vi därför först förstå hur smärta fungerar. Vi måste veta att det är en smärtsignal vi mäter och även hur smärtsystemet bearbetar den.



En metod som ger information om hur hjärnbarken (den yttre delen av hjärnan där upplevelsen skapas och som bl... (More)
Popular Abstract in Swedish

På apoteket hittar vi den ena burken efter den andra med olika sorters smärtstillande medicin. Hur många av dessa är verkligen effektiva mot ihållande och svår smärta?



Många receptbelagda läkemedel som lindrar smärta förändrar samtidigt vårt beteende, till exempel vår förmåga att fatta beslut. De kan dessutom också orsaka slöhet och onormal koordination. För att kunna tillverka effektiva läkemedel mot smärta behöver vi därför först förstå hur smärta fungerar. Vi måste veta att det är en smärtsignal vi mäter och även hur smärtsystemet bearbetar den.



En metod som ger information om hur hjärnbarken (den yttre delen av hjärnan där upplevelsen skapas och som bl a ger information om var och hur mycket det gör ont) bearbetar smärtsignaler i vaket tillstånd skulle ge ett mer lämpligt mått på smärta än vanliga reflextester. Vårt mål var att utarbeta en metod, där vi kunde mäta smärtsignalen i hjärnbarken på råttor och följa den före, under och efter en skada.



Många smärtforskare använder reflexer som ett mått på att något gör ont hos djur, men även en beröring kan utlösa en reflex. Detta är ett stort problem inom smärtforskningen och läkemedelstillverkningen. Vid tillverkning av läkemedel testar man ofta den medicinska effekten på just reflexer. Med elektroder på hjärnbarken kan vi däremot mäta aktiviteten i de nervceller som mottar signalen om en stimulering på huden och skilja på om den orsakas av beröring eller smärta.



Vi ville ta reda på om det är möjligt att även kunna särskilja smärtstillande läkemedels lugnande effekt från den bedövande, genom att mäta smärtsignalen i hjärnbarken med elektroder. Smärtsignalen uppstår när vi stimulerar råttornas ena baktass med en kort laserpuls som känns som ett nålstick.



Vi visar att det sannolikt går att särskilja på läkemedels lugnande och bedövande effekt om man samtidigt tar höjd för den sänkta hjärnaktiviteten, som är en konsekvens av lugnande läkemedel. Det visade sig att vi kunde kompensera för den lugnande effekten genom att sänka narkosnivån. Observationen skapar en förutsättning att skräddarsy läkemedel till att ge önskade smärtstillande egenskaper.



Därefter undersökte vi om det är möjligt att mäta smärtsignalen i hjärnbarken från skadad hud. Vi undrade om signalerna i hjärnbarken återspeglar reflextester. Hälen på råttornas ena baktass strålade vi med UV ljus för att skapa en solbränna med rodnad hud. För att kunna mäta smärtsignalen i vakna djur under en längre tid opererade vi in en elektrod i hjärnan. Elektroderna består av flera 18 mikrometer tunna vajrar. Det betyder att ungefär fem vajrar motsvarar tjockleken på ett hårstrå.



För första gången synliggör vi en läkningsprocess i hjärnbarken. Vi visar att signalerna från en stimulering på solbränd hud är större första dagen efter UV-strålningen än före skadan. Den ökade känsligheten sjunker kraftigt efter andra dagen och efter två veckor har signalen återgått till ursprungsläget. Skadan orsakar också större smärtsignaler i hjärnbarken från en stimulering på huden bredvid den solbrända. Där såg vi den största förändringen och tidsförloppet liknande det i skadad hud. Det är alltså inte bara skadan i sig som kan göra ont, utan även området vid sidan om.



En annan intressant upptäckt var att våra reflextester inte uppvisade samma tidsförlopp för förändringarna som signalerna från hjärnbarken gjorde. Dessutom såg vi den största skillnaden i det strålade området. Detta tyder på att reflexbanorna och de uppåtgående banorna troligtvis är organiserade på olika sätt med olika funktion.



Från ryggmärgen löper grovt sett två nervbanor - reflexbanor och uppåtstigande banor. De uppåt¬gående banorna gör oss medvetna om att något gör ont. När vi skadar oss, t ex trampar på en spik, skickas en signal i smärtnerverna via ryggmärgen till hjärnbarken. Men innan vi känner att det gör ont har vi reflexmässigt dragit undan foten.



Smärta är ett viktigt varningssystem som talar om att något kan skada kroppen. Men ibland fortsätter smärtsignaleringen även om skadan har läkt ut. Idag lider var femte svensk av långvariga smärtor pga kroniska sjukdomar eller skador, som försvårar deras liv och kostar samhället 87 miljarder kronor om året. För att kunna hjälpa dessa personer behöver smärtforskare ett tillförlitligt sätt som kan mäta graden av smärta.



Studierna i denna avhandling är startskottet till en ökad förståelse för hur smärtsystemet signalerar i vakna individer. De har öppnat upp för möjligheter att följa de föränderliga förlopp som ligger till grund för långvarig smärta. Det i sin tur kan leda till framställningen av effektiva smärtstillande läkemedel och bättre behandlingar. (Less)
Abstract
Current models of pain in conscious animals usually scores nocifensive responses. However, it is still unclear to what extent these responses are related to, for instance, the sensory discriminative or affective aspects of pain. This touches upon an intriguing question on how the nervous system processes nociceptive information in the conscious brain, a matter of which little is known. In order to illuminate how the nociception is processed, a suitable animal model for analysis on the conscious brain is essential.

In this thesis, we pursued to develop an animal model to illuminate how nociception is processed in primary somatosensory cortex (SI), which is likely to play an important role in processing sensory aspects of pain. As... (More)
Current models of pain in conscious animals usually scores nocifensive responses. However, it is still unclear to what extent these responses are related to, for instance, the sensory discriminative or affective aspects of pain. This touches upon an intriguing question on how the nervous system processes nociceptive information in the conscious brain, a matter of which little is known. In order to illuminate how the nociception is processed, a suitable animal model for analysis on the conscious brain is essential.

In this thesis, we pursued to develop an animal model to illuminate how nociception is processed in primary somatosensory cortex (SI), which is likely to play an important role in processing sensory aspects of pain. As part of this, differentiating the antinociceptive outcome of drugs would clarify confounding sedative properties of drugs when assessing analgetic effects. Surface electrodes or ultrathin implantable electrodes were used to record the transmission to SI.

We show that both a sedative and an analgesic compound can inhibit nociceptive transmission to the cortex. Furthermore, by adjusting for effects on the electroencephalogram, CO2 laser C fibre evoked potentials (LCEP) may be used to distinguish between the sedative and analgesic effect of a drug in anaesthetized rats.

To clarify the implications whether LCEP can provide information about central changes in anaesthetized and conscious rats, hyperalgesia was induced by partially irradiating the hind paw of rats with UVB-light. Changes were monitored during 14 days after induction of hyperalgesia in conscious animals, whereas changes from anaesthetised animals were collected one day after irradiation.

A clear increase in LCEPs from both the primary and the secondary hyperalgesic skin, peaking the first day and declining over 14 days, was demonstrated. Also later onset latencies were observed the first day after exposure in awake rats.

Additionally in anaesthetised rats, the LCEPs in forelimb SI elicited from forelimb skin displayed unaltered magnitude. This area was not monitored in conscious rats. Furthermore, tactile poke evoked potentials were also collected and displayed no change in anaesthetised rats, however, increased from secondary hyperalgesic skin day one in conscious rats.

To further evaluate hyperalgesia in anaesthetised rats, tramadol was administered, which counteracted the changes induced by UVB exposure.

This suggests that altered sensory processing related to hyperalgesia is reflected in altered LCEPs in SI. Comparing the time course and spatial characteristic of the changes in transmission to SI and the behavioural responses in the same animals, it is clear that there are prominent differences. Behavioural responses increased preferentially from the primary hyperalgesic skin. Moreover, the significant changes in nociceptive transmission to SI occurred earlier than those of motor responses. In view of this, it is conceivable that pathways to motor circuits and sensory circuits differ markedly. Together these findings show that multichannel electrodes implanted in SI may offer a more sensitive test for hyperalgesia in conscious, behaving rats than conventional models.

The improvement of ground breaking neural interfaces has the potential to lay fundamentally new grounds for our understanding of how the nervous system processes nociceptive information in the long run. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Prof Blomquist, Anders, Department of clinical and experimental medicine, Linköping University
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
analgesics, freely moving rat, microelectrode, Nociception, Primary somatosensory cortex, Sedatives
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2011:72
pages
55 pages
publisher
Division of Neuroscience, Department of Experimental Medical Sciences, Lund University
defense location
Segerfalksalen, Wallenberg Neurosciene Center
defense date
2011-09-02 13:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-86871-22-2
language
English
LU publication?
yes
id
f1aa28c1-ad4e-4d6c-b671-33cfc2656e27 (old id 2061441)
date added to LUP
2011-08-09 11:53:08
date last changed
2016-09-19 08:44:48
@phdthesis{f1aa28c1-ad4e-4d6c-b671-33cfc2656e27,
  abstract     = {Current models of pain in conscious animals usually scores nocifensive responses. However, it is still unclear to what extent these responses are related to, for instance, the sensory discriminative or affective aspects of pain. This touches upon an intriguing question on how the nervous system processes nociceptive information in the conscious brain, a matter of which little is known. In order to illuminate how the nociception is processed, a suitable animal model for analysis on the conscious brain is essential. <br/><br>
In this thesis, we pursued to develop an animal model to illuminate how nociception is processed in primary somatosensory cortex (SI), which is likely to play an important role in processing sensory aspects of pain. As part of this, differentiating the antinociceptive outcome of drugs would clarify confounding sedative properties of drugs when assessing analgetic effects. Surface electrodes or ultrathin implantable electrodes were used to record the transmission to SI.<br/><br>
We show that both a sedative and an analgesic compound can inhibit nociceptive transmission to the cortex. Furthermore, by adjusting for effects on the electroencephalogram, CO2 laser C fibre evoked potentials (LCEP) may be used to distinguish between the sedative and analgesic effect of a drug in anaesthetized rats. <br/><br>
To clarify the implications whether LCEP can provide information about central changes in anaesthetized and conscious rats, hyperalgesia was induced by partially irradiating the hind paw of rats with UVB-light. Changes were monitored during 14 days after induction of hyperalgesia in conscious animals, whereas changes from anaesthetised animals were collected one day after irradiation. <br/><br>
A clear increase in LCEPs from both the primary and the secondary hyperalgesic skin, peaking the first day and declining over 14 days, was demonstrated. Also later onset latencies were observed the first day after exposure in awake rats.<br/><br>
Additionally in anaesthetised rats, the LCEPs in forelimb SI elicited from forelimb skin displayed unaltered magnitude. This area was not monitored in conscious rats. Furthermore, tactile poke evoked potentials were also collected and displayed no change in anaesthetised rats, however, increased from secondary hyperalgesic skin day one in conscious rats.<br/><br>
To further evaluate hyperalgesia in anaesthetised rats, tramadol was administered, which counteracted the changes induced by UVB exposure.<br/><br>
This suggests that altered sensory processing related to hyperalgesia is reflected in altered LCEPs in SI. Comparing the time course and spatial characteristic of the changes in transmission to SI and the behavioural responses in the same animals, it is clear that there are prominent differences. Behavioural responses increased preferentially from the primary hyperalgesic skin. Moreover, the significant changes in nociceptive transmission to SI occurred earlier than those of motor responses. In view of this, it is conceivable that pathways to motor circuits and sensory circuits differ markedly. Together these findings show that multichannel electrodes implanted in SI may offer a more sensitive test for hyperalgesia in conscious, behaving rats than conventional models. <br/><br>
The improvement of ground breaking neural interfaces has the potential to lay fundamentally new grounds for our understanding of how the nervous system processes nociceptive information in the long run.},
  author       = {Jensen, Tanja},
  isbn         = {978-91-86871-22-2},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {analgesics,freely moving rat,microelectrode,Nociception,Primary somatosensory cortex,Sedatives},
  language     = {eng},
  pages        = {55},
  publisher    = {Division of Neuroscience, Department of Experimental Medical Sciences, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Spotting pain in the brain. Towards a useful animal model of pain},
  volume       = {2011:72},
  year         = {2011},
}