Gene Regulatory Networks: Dynamics and Stability

Abstract

Life as we know it is based on cells that use proteins and RNA to carry out metabolism, self-replication, and other essential tasks. The genes that code for these molecules are encoded in DNA, and through the processes of transcription and translation the cell expresses its genes. Some proteins are transcription factors that regulate the transcription rate of genes, so genes interact and form a gene regulatory network.



In a random Boolean network the genes are modeled as being either on or off, and the regulatory interactions are drawn from some ensemble that may be based on biological observations. Here, the average behavior of observables of dynamics (e.g., attractor count) and stability (e.g., robustness to perturbations) is studied, both in the original Kauffman model and in models based on data from yeast.



Signal transduction, the propagation of information about the external and internal environment of the cell, often affects transcription factors, thereby altering gene expression levels. Signaling pathway profiling is proposed as a way to reduce the complexity of microarray data and find biologically relevant signals.



The core regulatory system of embryonic stem cells is a concrete example of a network where attractor basins and stability are important for biological function, and we explore its dynamics in a continuous model.



Finally, the what effect transcriptional regulation has on fitness is studied in the context of metabolism in a very simple system, and the benefit of regulation is made clear.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Alla levande varelser består av celler. En cell innehåller ett stort antal kemiska föreningar, och särskilt viktiga är proteiner och DNA. Proteiner utför många livsnödvändiga kemiska reaktioner, och DNA består av gener som beskriver hur dessa proteiner konstrueras. En gen kan vara uttryckt, så att det protein den beskriver - kodar för - tillverkas, men den kan också vara avstängd om proteinet inte behövs.



Förmågan att reagera på förändringar i omvärlden är en viktig egenskap hos alla former av liv. Signaler kan förmedlas från cellens yttre eller inre miljö via kedjor av kemiska reaktioner som ofta involverar proteiner. De proteiner som på så vis påverkas kan börja göra saker de inte gjorde innan. Framför allt kan vissa av dem - transkriptionsfaktorer - binda till DNA och styra vilka gener som uttrycks. Somliga styrda gener kodar själva för transkriptionsfaktorer, och därför har cellen ett helt nätverk av gener som kontrollerar varandra.



För att allmänt förstå hur sådana genregleringsnätverk fungerar kan man skapa modeller av dem, och studera modellernas uppförande. Mer grovhuggna modeller är enklare att arbeta med och dra slutsatser från, men kan också avvika mer från verkligheten. Särskilt enkla är booleska nätverk, där varje gen antas vara antingen på eller av, utan mellanlägen. I sådana nätverk är attraktorer, tillstånd som inte går att lämna, av intresse för sin koppling till biologins celltyper. Det är dessutom viktigt att ett genregleringsnätverk inte är alltför känsligt för störningar. I artiklarna I-III undersöker vi hur olika sorters slumpmässigt byggda booleska nätverk klarar sig i dessa båda avseenden, baserat på tanken att det genomsnittliga beteendet säger någonting om biologins nätverk, med förbehållet att riktiga nätverk har formats av evolutionen under lång tid och inte uppstått ur tomma intet.



Andra halvan av avhandlingen handlar om något mer konkreta problemställningar. I artikel IV försöker vi uppskatta hur aktiva några signalvägar är genom att mäta uttrycktsnivån hos de gener som - åtminstone i vissa fall - styrs av dem. Detta berör också frågan om hur relevanta signalvägarna är som beskrivningar av hur systemet fungerar.



Stamceller är celler som kan ge upphov till många olika sorters celler och ändå själva finnas kvar, och även om vi inte kan leva utan dem måste de hållas under sträng kontroll. Det centrala genregleringsnätverket i embryonala stamceller är helt nyligen upptäckt, och hur det styr stamcellernas öde undersöks i artikel V.



Artikel VI, slutligen, handlar om en riktigt grundläggande aspekt av genregleringsnätverk: under vilka omständigheter det alls lönar sig att reglera hur mycket en gen uttrycks.

• author: Troein, Carl
• supervisor: Carsten Peterson
• opponent: Professor Bornholdt, Stefan, Institute for Theoretical Physics, University of Bremen
• organization: Computational Biology and Biological Physics - Undergoing reorganization
• publishing date: 2007
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Biophysics
• keywords: systems, control, Datalogi, numerisk analys, system, kontroll, Computer science, numerical analysis, Fysik, biomathematics biometrics, Bioinformatik, medicinsk informatik, biomatematik, Physics, medical informatics, transcriptional regulation, gene regulatory networks, Bioinformatics, signaling pathway profiling, stem cell regulation, metabolic pathway, fitness, nested canalyzing rules, Kauffman networks, random Boolean networks, Fysicumarkivet:2007:Troein
• pages: 169 pages
• defense location: Lecture hall F, Department of Theoretical Physics
• defense date: 2007-04-13 13:15:00
• ISBN: 978-91-628-7118-5
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 270d8ff8-b947-403b-9b36-09da6f0a0c6c (old id 548289)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:29:02
• date last changed: 2018-11-21 21:05:09