Advanced

Biological Functions of Iduronic Acid in Chondroitin/Dermatan Sulfate in Tumor and Brain Development

Thelin, Martin LU (2012) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2012:74.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Under sin livstid kommer var tredje svensk i personlig kontakt med någon tumörform. För att effektivare kunna behandla cancer behöver vi bättre förstå de bakomliggande mekanismerna. Varför växer en cancer och hur sker spridningen till andra organ? En cancervävnad består av ett stort antal olika celler som ständigt kommunicerar med varandra. I en frisk vävnad finns reglerande mekanismer som hindrar att celler växer okontrollerbart. Dessa mekanismer saknas i en cancervävnad. Vi har studerat matstrupscancer, som är den sjunde vanligaste cancer relaterade dödsorsaken i världen. Denna tumörform har dålig prognos och generellt överlever patienterna endast en kortare tid efter att de fått... (More)
Popular Abstract in Swedish

Under sin livstid kommer var tredje svensk i personlig kontakt med någon tumörform. För att effektivare kunna behandla cancer behöver vi bättre förstå de bakomliggande mekanismerna. Varför växer en cancer och hur sker spridningen till andra organ? En cancervävnad består av ett stort antal olika celler som ständigt kommunicerar med varandra. I en frisk vävnad finns reglerande mekanismer som hindrar att celler växer okontrollerbart. Dessa mekanismer saknas i en cancervävnad. Vi har studerat matstrupscancer, som är den sjunde vanligaste cancer relaterade dödsorsaken i världen. Denna tumörform har dålig prognos och generellt överlever patienterna endast en kortare tid efter att de fått diagnosen.

Vanligtvis när cancerutveckling studeras så intresserar man sig för proteinernas funktioner. Vi har istället koncentrerat oss på kolhydrat- strukturer som är förankrade på proteiner. Proteinerna sitter dels fast på cellernas yta samt finns även i vävnaden runt omkring celler i det så kallade extracellulära matrixet. Uppbyggnaden av de långa kolhydratkedjorna sker inuti cellen och under processen modifieras dessa kedjor av olika enzymer. Vi har studerat två av dessa enzymer som utför en typ av modifiering. De katalyserar en konformationsändring hos kolhydraterna varefter proteinerna transporteras ut ur cellen eller upp till

cellytan.

Denna avhandling behandlar hur dessa två enzymer påverkar olika biologiska processer. Enzymerna heter DS-epimerase 1 och 2. De utför en modifikation på kolhydratstrukturen kondroitinsulfat och generar istället dermatansulfat. Framförallt behandlas funktionen av DS- epimerase 1 med avseende på utveckling av tumörer. Enzymet är fyra gånger så aktivt i vävnad från matstrupscancer jämfört med frisk vävnad. Dermatansulfat har en viktig betydelse inom tumörsignalering. Dermatansulfat binder en speciell signalmolekyl och presenterar troligen denna molekyl för cellen, varefter signalerna påverkar cancercellens rörelse. När DS-epimerase 1 blockeras så hindras bildningen av dermatansulfat och detta leder till att cancercellen rör sig mindre, vilket kan påverka cancercellens metastasering. I laboratoriet pågår experiment att utveckla en hämmare mot DS-epimerase 1, därigenom skulle möjligtvis cancercellernas rörelse minska samt deras spridning i kroppen. Det krävs dock mycket forskning innan ett sådant läkemedel skulle kunna användas kliniskt.

Den andra delen av avhandlingen handlar främst om hur hjärnans utveckling påverkas av dermatansulfat. DS-epimerase 2 finns framförallt i hjärnan och tidigare studier har visat att mutationer i genen för DS-epimerase 2 finns överrepresenterad hos patienter som lider av en viss typ av manodepressiv sjukdom. För att studera DS-epimerase 2 normala biologiska funktioner genmodifierade vi en mus så att den saknar detta enzym. När vi undersökte mushjärnan fann vi inga uppenbara skillnader i jämförelse med en normal mushjärna. Nya experiment krävs för att utröna dess biologiska funktioner. Framförallt skulle det vara intressant att använda denna mus i experiment där man framkallar symptom som manodepressiva patienter lider av. Först då kan vi se ifall enzymet har en bidragande funktion till manodepressiv sjukdom.

Sammanfattningsvis visar min avhandling på möjligheter att angripa cancerutveckling ur ett nytt perspektiv. Ett läkemedel som blockerar DS-epimerase 1 skulle möjligtvis kunna användas i kombination med andra läkemedel för att förbättra överlevnaden hos cancerpatienter. (Less)
Abstract
Cell behavior such as migration and proliferation, especially during cancer development, are balanced by the surrounding environment. Complex polysaccharides called glycosaminoglycans (GAGs) are part of this environment and they are known to modulate tumor development. One of these GAGs, dermatan/chondroitin sulfate (CS/DS), is attached to proteins either bound to the cell surface or secreted in the extracellular space. CS/DS is a long linear polysaccharide consisting of alternating disaccharide units (i.e. N-acetylgalactosamine and glucuronic acid/iduronic acid). CS/DS is a very dynamic structure, as it can be greatly modified by epimerization and sulfation. Epimerization is catalyzed by two enzymes, DS-epimerase 1 (DS-epi1) and 2... (More)
Cell behavior such as migration and proliferation, especially during cancer development, are balanced by the surrounding environment. Complex polysaccharides called glycosaminoglycans (GAGs) are part of this environment and they are known to modulate tumor development. One of these GAGs, dermatan/chondroitin sulfate (CS/DS), is attached to proteins either bound to the cell surface or secreted in the extracellular space. CS/DS is a long linear polysaccharide consisting of alternating disaccharide units (i.e. N-acetylgalactosamine and glucuronic acid/iduronic acid). CS/DS is a very dynamic structure, as it can be greatly modified by epimerization and sulfation. Epimerization is catalyzed by two enzymes, DS-epimerase 1 (DS-epi1) and 2 (DS-epi2), resulting in the formation of iduronic acid (IdoA). The aim of this thesis was to investigate the role of iduronic acid in cancer and brain development.

The first part of this thesis gives a general review of the biosynthesis of CS/DS, tumorigenesis and finally intertwines these fields. It also comprises the role of CS/DS in neuritogenesis. The present investigation section presents the potential role of DS-epimerase 1 in tumor biology with emphasis on migration of tumor cells. Downregulation of DS-epi1 in a esophageal cancer cell line results in reduced invasion and migration. This effect was found to be partially mediated by presentation of hepatocyte growth factor to the MET receptor by IdoA. Furthermore, DS-epi1-silenced cells had malfunctioning disassembly of adhesion complexes and abnormal cytoskeleton architecture. During brain development, DS-epi2 is known to be highly expressed. We generated a DS-epi2-deficient mice, which displayed no anatomical, histological or morphological abnormalities in brain.

In summary, this thesis have identified new functions for IdoA in tumor development, which maybe of potential use in generation of novel therapeutics. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Schaefer, Liliana, Institute of General Pharmacology and Toxicology, Goethe-University of Frankfurt/Main
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
iduronic acid, chondroitin sulfate, esophagus squamous cell carcinoma, cancer, MET receptor, dermatan sulfate, hepatocyte growth factor, DS-epimerase 2, DS-epimerase 1
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2012:74
pages
75 pages
publisher
Department of Experimental Medical Science, Lund Univeristy
defense location
Rune Grubb lecture hall, BMC, Lund
defense date
2012-09-28 13:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-87189-37-1
language
English
LU publication?
yes
id
86c26c6a-99f1-449e-8f16-395bfbf2c504 (old id 3049900)
date added to LUP
2012-09-06 13:01:51
date last changed
2016-09-19 08:44:51
@phdthesis{86c26c6a-99f1-449e-8f16-395bfbf2c504,
  abstract     = {Cell behavior such as migration and proliferation, especially during cancer development, are balanced by the surrounding environment. Complex polysaccharides called glycosaminoglycans (GAGs) are part of this environment and they are known to modulate tumor development. One of these GAGs, dermatan/chondroitin sulfate (CS/DS), is attached to proteins either bound to the cell surface or secreted in the extracellular space. CS/DS is a long linear polysaccharide consisting of alternating disaccharide units (i.e. N-acetylgalactosamine and glucuronic acid/iduronic acid). CS/DS is a very dynamic structure, as it can be greatly modified by epimerization and sulfation. Epimerization is catalyzed by two enzymes, DS-epimerase 1 (DS-epi1) and 2 (DS-epi2), resulting in the formation of iduronic acid (IdoA). The aim of this thesis was to investigate the role of iduronic acid in cancer and brain development.<br/><br>
 The first part of this thesis gives a general review of the biosynthesis of CS/DS, tumorigenesis and finally intertwines these fields. It also comprises the role of CS/DS in neuritogenesis. The present investigation section presents the potential role of DS-epimerase 1 in tumor biology with emphasis on migration of tumor cells. Downregulation of DS-epi1 in a esophageal cancer cell line results in reduced invasion and migration. This effect was found to be partially mediated by presentation of hepatocyte growth factor to the MET receptor by IdoA. Furthermore, DS-epi1-silenced cells had malfunctioning disassembly of adhesion complexes and abnormal cytoskeleton architecture. During brain development, DS-epi2 is known to be highly expressed. We generated a DS-epi2-deficient mice, which displayed no anatomical, histological or morphological abnormalities in brain.<br/><br>
 In summary, this thesis have identified new functions for IdoA in tumor development, which maybe of potential use in generation of novel therapeutics.},
  author       = {Thelin, Martin},
  isbn         = {978-91-87189-37-1},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {iduronic acid,chondroitin sulfate,esophagus squamous cell carcinoma,cancer,MET receptor,dermatan sulfate,hepatocyte growth factor,DS-epimerase 2,DS-epimerase 1},
  language     = {eng},
  pages        = {75},
  publisher    = {Department of Experimental Medical Science, Lund Univeristy},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Biological Functions of Iduronic Acid in Chondroitin/Dermatan Sulfate in Tumor and Brain Development},
  volume       = {2012:74},
  year         = {2012},
}