Beta cell function in autoimmune diabetes in young adults

Abstract

This thesis presents the results from a study of the first four years of diabetes in 879 patients aged 15-34 years at diagnosis. The aims of this study were to compare clinical classification with the presence of autoantibodies, to study the natural course of beta cell function during the first years of disease and to define predictive factors for the remaining beta cell function after diagnosis. Of all patients, 76% were classified as type 1, 14% as type 2 and 9.3% were not possible to classify. Autoantibodies such as islet cell antibodies (ICA), glutamic acid decarboxylase antibodies (GADA), antibodies against tyrosine phosphatase (IA-2A) and insulin autoantibodies (IAA) were analysed. Frequencies of autoantibodies in type 1 patients with (n=78) and without ketoacidosis (n=517) did not differ: ICA (63% vs 57%), GADA (63% vs 66%), IA-2A (35% vs 44%) and IAA (20% vs 15%). At least one of ICA, GADA or IA-2A were found in 47% of type 2 and in 59% of the unclassifiable patients. After three years, most (93%) of these autoantibody positive patients were on insulin and GADA was the strongest prognostic factor. Non-fasting C-peptide at diagnosis differentiated better than fasting C-peptide between autoimmune and non-autoimmune diabetes. Positivity for GADA gave lower C-peptide during the first three years after diagnosis compared with positivity for ICA and/or IA-2A, but after four years there was no significant difference. Low initial C-peptide and high GADA were significant risk factors for a low C-peptide after two years. We concluded that determination of autoantibodies improved the clinical classification and especially GADA marked a more severe form of beta cell damage and need for insulin.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Sverige har den näst högsta frekvensen av nyinsjuknade typ 1 diabetespatienter i världen, ungefär 20-25 av 100.000 personer utvecklar sjukdomen varje år, både bland personer i åldern 0-15 år och bland de som är 15-34 år. Insulin är den nyckel som öppnar upp cellerna så att sockermolekylen kan komma in i cellen och fungera som bränsle. Insulin bildas i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln. Den egna insulinproduktionen kan mätas som C-peptid, taget som blodprov. Vid diagnos av typ 1 diabetes är merparten (cirka 80%) av de insulinproducerande cellerna förstörda och blodsockernivåerna blir därför markant förhöjda. När den egna insulinproduktionen är för låg och sockermolekylerna inte kan komma in i cellerna börjar dessa förbränna fetter istället och detta kan leda till en anhopning av sura nedbrytningsprodukter. Detta fenomen brukar benämnas diabetesketoacidos och är ett allvarligt sjukdomstillstånd som dock kan hävas genom tillförsel av insulin. Vad som orsakar typ 1 diabetes är oklart. Vissa arvsanlag innebär en ökad risk att utveckla sjukdomen men att enbart vara bärare av dessa anlag är inte tillräckligt utan det krävs också någon omgivningsfaktor, tex ett virus eller ett födoämne. Vid diagnosen av typ 1 diabetes har de flesta patienterna antikroppar som riktar sig mot vissa strukturer som finns dels på ytan av de insulinproducerande cellerna, dels inuti dem. De vanligaste förekommande autoantikropparna är islet cell antibodies (ICA), glutaminsyra dekarboxylas antikroppar (GADA) och antikroppar mot tyrosinfosfatas (IA-2A). Vilken roll dessa antikroppar spelar i sjukdomsförloppet vet man inte. Omkring 80% av alla patienter med typ 1 diabetes har en eller flera autoantikroppar. Patienter som har typ 2 diabetes har en normal produktion av insulin vid diagnos, men kan inte tillgodogöra sig insulinet på ett optimalt sätt ute i vävnaderna. Detta kan bero på för lågt antal insulinreceptorer (receptorer är ett slags fångstarmar med förmåga att binda in specifika ämnen). Detta medför en insulinbrist för cellerna i vävnaderna som gör att blodsockernivån blir förhöjd. Diagnosen diabetes mellitus ställs numera när blodsockernivån överskrider gränsvärdet 6,1 mmol/l efter en natts fasta, men när denna studie genomfördes var gränsvärdet 6,7 mmol/l. Patienter med typ 2 diabetes brukar behandlas med kost och tablettbehandling. Per definition ska patienter som har typ 2 diabetes inte ha några autoantikroppar, men vid olika undersökningar har det visat sig att omkring 10% är autoantikroppspositiva. Ibland kan det vara svårt att avgöra ifall en patient har typ 1 eller typ 2 diabetes och patienterna kan ibland hänföras till gruppen oklassificerad diabetes. Patienterna som ingick i denna studie var alla nyligen diagnosticerade med diabetes mellitus och i ålder 15-34 år under 1992 och 1993. Studien är nationell och omfattar patienter från hela landet. Patienterna har följts i fyra år framåt. I denna studie har vi fokuserat på autoantikropparnas betydelse för den egna kvarvarande insulinproduktionen och insättande av insulinbehandling hos patienter som ej är klassificerade som typ 1 diabetes. Vi fann att den egna insulinproduktionen (mätt som C-peptid) stimulerades av födointag hos patienter som saknade autoantikropper men inte hos de som var antikroppspositiva. Således skiljde sig C-peptidvärdena mer åt mellan de två patientgrupperna ifall provet togs icke-fastande. Patienter utan autoantikroppar hade högre C-peptidnivåer och patienter med autoantikroppar hade lägre C-peptidnivåer. Autoantikroppar förekom i samma utsträckning hos patienter med typ 1 diabetes oavsett om ketoacidos förelåg eller inte, talande för att den lägre frekvensen av autoantikroppar hos vuxna med typ 1 diabetes är sann och inte beror på en missklassifikation av patienter med typ 2 diabetes. Vi fann att det var en skyddande faktor för bevarade C-peptidnivåer två år efter diagnos att ha höga C-peptidvärden vid diagnos, men en riskfaktor att ha höga nivåer av GADA. Patienternas kön, ålder, BMI (mått på kroppskonstitutionen) eller nivå av ICA eller IA-2A saknade betydelse. Vi fann att alla tre autoantikropparna (ICA, GADA och IA-2A), var markörer för ett framtida insulinbehov, i synnerhet gällde detta för GADA. Förekomsten av de enskilda autoantikropparna, liksom deras inbördes kombination visade sig reflektera olika C-peptidnivåer efter diagnos hos antikroppspositiva patienter. Patienter som enbart hade ICA hade de högsta C-peptidnivåerna både vid diagnos och under de tre första åren jämfört med övriga antikroppspositiva patienter. Studien visade också att förekomsten av enbart GADA, eller i kombination med andra antikroppar var relaterat till lägre C-peptidnivåer jämfört med förekomst av ICA och/eller IA-2A. Fyra år efter diagnos fanns emellertid ingen skillnad i C-peptidnivå oavsett antikroppskombination vid diagnos. Denna studie visar att GADA och C-peptid är de viktigaste laboratorieanalyserna vid diagnos och påföljande klinisk klassifikation av diabetes mellitus. Det bör vara en allmän rekommendation för klinisk verksamhet att analysera GADA och C-peptid, taget i icke fastande tillstånd, vid diagnos av diabetes mellitus hos vuxna personer.

• author: Törn, Carina
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Gale, Edwin, Diabetes and Metabolism Medical School Unit, Southmead Hospital, Bristol, UK
• organization: Celiac Disease and Diabetes Unit (research group)
• publishing date: 2001
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Other Clinical Medicine
• keywords: ketoacidosis, insulin treatment, prognostic factors, C-peptide, type 2, type 1, IA-2A, ICA, GADA, IAA, Endocrinology, secreting systems, diabetology, Endokrinologi, sekretion, diabetologi
• pages: 110 pages
• defense location: Segerfalksalen, Wallenberg Neurocentrum
• defense date: 2001-10-04 10:15:00
• ISBN: 91-628-4886-0
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 3378f2c3-64e4-4c21-9295-3dda9a956b9b (old id 41808)
• date added to LUP: 2016-04-04 11:02:04
• date last changed: 2018-11-21 21:02:15