Advanced

Characterization of Impaired Glucose Tolerance - Insulin Sensitivity, Islet Function and Metabolic Risk Factors

Larsson, Hillevi LU (1999)
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Typ 2 diabetes, eller icke insulinberoende diabetes, ibland också kallad åldersdiabetes, är en sjukdom vars förekomst ökar runt om i världen. Orsakerna till att typ 2 diabetes utvecklas är fortfarande inte helt klarlagda. Vissa faktorer är dock kända för att ge ökad risk att utveckla diabetes, till exempel diabetes hos en nära släkting, övervikt, bukfetma och låg fysisk aktivitet. Ett tillstånd som kallas nedsatt glukostolerans (IGT), som innebär lätt förhöjda blodsockernivåer i fastande och efter en sockerbelastning, är också känt för att öka risken för diabetesinsjuknande. Nedsatt glukostolerans räknas därför som ett förstadium till diabetes.



Vid fullt utvecklad typ 2... (More)
Popular Abstract in Swedish

Typ 2 diabetes, eller icke insulinberoende diabetes, ibland också kallad åldersdiabetes, är en sjukdom vars förekomst ökar runt om i världen. Orsakerna till att typ 2 diabetes utvecklas är fortfarande inte helt klarlagda. Vissa faktorer är dock kända för att ge ökad risk att utveckla diabetes, till exempel diabetes hos en nära släkting, övervikt, bukfetma och låg fysisk aktivitet. Ett tillstånd som kallas nedsatt glukostolerans (IGT), som innebär lätt förhöjda blodsockernivåer i fastande och efter en sockerbelastning, är också känt för att öka risken för diabetesinsjuknande. Nedsatt glukostolerans räknas därför som ett förstadium till diabetes.



Vid fullt utvecklad typ 2 diabetes är blodsockernivån förhöjd till följd av en kombination av försämrad insulinfrisättning ifrån bukspottskörtelns insulinbildande beta-celler, samt en nedsatt effekt av insulinet i vävnaderna, s k insulinresistens, eller låg insulinkänslighet. Trots att båda dessa defekter har visats vara riskfaktorer för diabetesutveckling är deras relativa betydelse inte klarlagd, inte heller deras inbördes relation hos individen när blodsockernivån stegras. En annan defekt som ses vid diabetes är en ökad frisättning av glukagon, ett hormon från bukspottkörteln som har till effekt att höja blodsockret, vilket alltså ytterligare ökar blodsockerstegringen hos diabetiker. Om den höga glukagonnivån finns redan före diabetesutvecklingen eller är en följd av diabetessjukdomen som sådan är inte klarlagt. För att studera detta krävs prospektiva studier av individer med hög risk att utveckla diabetes, där man kontinuerligt kan följa förändringar i insulin- respektive glukagonfrisättningen och insulinkänsligheten under diabetesutvecklingen.



I Malmö har sedan 1970-talet hela årskullar av befolkningen inbjudits till hälsoundersökningar som också har innefattat sockerbelastningar för att studera förekomsten av diabetes och dess förstadium IGT. 1843 kvinnor födda 1930 och 1935 (ålder 55-57 år) undersöktes på detta sätt under 1987-91. Man fann då att förekomsten av diabetes var 5,4%, medan förekomsten av IGT var så hög som 27,9%. Detta fynd indikerar att risken för diabetesutveckling i denna åldersgrupp är hög i Malmö, och denna grupp kvinnor kunde således lämpa sig för studier av orsakerna till diabetes. Vi inbjöd därför 108 slumpvis utvalda, ickediabetiska kvinnor födda 1935 till en treårig prospektiv studie med inriktningen att mäta förändringar i insulin- respektive glukagonfrisättning och insulinkänslighet i förhållande till försämringar i glukostoleransen. Dessutom studerades andra riskfaktorer för diabetesutveckling som kroppsvikt och kroppsammansättning, blodfetthalter, fysisk aktivitet, muskelfibersammansättning och androgen aktivitet (testosteronnivå).



Både vid den inledande och uppföljande undersökningen gjordes en sockerbelastning för att bestämma glukostoleransen. Graden av insulinkänslighet mättes med en sk euglykemisk, hyperinsulinemisk clamp. Förmågan att frisätta insulin och glukagon studerades med en argininbelastning, som innebär att aminosyran arginin injiceras vid tre olika blodsockernivåer, vilket leder till kraftig frisättning av de båda hormonerna insulin och glukagon. Muskelfibersammansättningen bestämdes i ett muskelprov, som togs med en nål i ena låret (muskelbiopsi). Blodprover togs för att mäta blodfetter som kolesterol och triglycerider. Dessutom mättes halten av aktivt testosteron, för att bestämma den androgena aktiviteten.



Vid den inledande undersökningen hade 71 av de 108 kvinnorna normal glukostolerans (NGT), medan 37 hade nedsatt glukostolerans (IGT). Vi fann att kvinnor med IGT hade normal kroppsvikt, men högre blodtryck, högre blodfettvärden, lägre fysisk kapacitet och lägre insulinkänslighet än kvinnor med NGT. Nivåer av blodsocker och insulin i fastande var också förhöjda. Dessa karakteristika utgör delar av ett tillstånd som kallas det metabola syndromet, vilket är känt för att medföra ökad risk för hjärtkärlsjukdomar. Gruppen med IGT hade också en förhöjd nivå av aktivt testosteron i blodet, vilket ger en högre androgen aktivitet. Dessutom hade kvinnorna med IGT en ökad känslighet för de negativa effekterna av androgen aktivitet på glukostolerans, insulinkänslighet och blodfetter, vilket indikerar att den höga androgenaktiviteten i IGT är en riskfaktor både för diabetes och hjärtkärlsjukdomar. Muskelfibersammansättningen skilde sig inte mellan kvinnor med NGT och IGT, vilket tyder på att detta inte är en faktor som påverkar utvecklingen av diabetes. Däremot hade kvinnorna med IGT större muskelfibrer, vilket skulle kunna medföra en sämre insulinkänslighet.



Vi studerade också sambandet mellan insulinfrisättning och insulinkänslighet hos kvinnorna med NGT, och fann att dessa variabler var starkt förknippade med varandra. Ju högre insulinkänslighet en individ har, desto lägre insulinfrisättning, vilket kan förklaras med att behovet av insulin är lågt om insulinet har god effekt i vävnaderna. Individer med låg insulinkänslighet hade hög insulinfrisättning för att svara mot ett högt behov av insulin. Denna reglering möjliggör att blodsockernivån hålls konstant hos friska individer trots stor skillnad i insulinkänslighet mellan olika individer.



Gruppen av kvinnor som helhet förändrade varken insulinkänslighet eller insulinfrisättning under de tre åren studien pågick. Däremot förekom ändringar hos enskilda individer. Vi fann att en försämring av insulinkänsligheten under de tre åren studien pågick var kopplad till en ökad frisättning av insulin. Detta fynd visar att den inversa relationen mellan insulinkänslighet och insulinfrisättning också gäller enskilda individer över tiden.



Hos kvinnor med IGT, som hade en lägre insulinkänslighet jämfört med vid NGT, var insulinfrisättningen nedsatt. Detta innebär att de inte kunnat ställa in sin insulinfrisättning på rätt nivå i förhållande till det rådande behovet. Detta beror sannolikt på att betacellerna som bildar insulin fungerar sämre hos individer med IGT. Ett annat tecken på nedsatt funktion av betacellerna i IGT-gruppen var en ökad frisättning av proinsulin, ett förstadium till insulin. Hos friska individer är andelen proinsulin som frisätts tillsammans med insulin endast några procent, men denna andel var förhöjd vid IGT. Efter tre års uppföljning hade kvinnorna med IGT ytterligare försämrat sin insulinfrisättning i förhållande till graden av insulinkänslighet, vilket tyder på att funktionen i betacellerna försämras med tiden hos individer med förstadier till diabetes. Kvinnor med IGT hade också en ökad frisättning av glukagon jämfört med kvinnor med NGT.



86 kvinnor deltog i uppföljningen efter tre år. Sockerbelastningarna visade att vid uppföljningen hade 48 kvinnor NGT, 36 hade IGT och 2 hade utvecklat diabetes. Risken att försämras från IGT till diabetes beräknades till 1,1 % per år, en förhållandevis låg risk jämfört med andra populationer som studerats. Risken att försämras från NGT till diabetes var endast 0,6 % per år. 14 kvinnor hade försämrats från NGT till IGT, vilket motsvarar 7 % per år. Kvinnor som utvecklade IGT under de tre åren hade högre blodsocker under sockerbelastningen, högre blodfettvärden, samt en tendens till sämre insulinfrisättning vid de inledande undersökningarna. En statistisk analys visade att risken för sämre glukostolerans vid uppföljningen kunde förutsägas av tre faktorer uppmätta vid de inledande undersökningarna: ett högt blodsocker under sockerbelastningen, en dålig insulinfrisättning i förhållande till graden av insulinkänslighet och en hög glukagonfrisättning. Detta tyder på att förmågan att adaptera sin insulinfrisättning till den individuella nivån av insulinkänslighet är av yttersta vikt för att bibehålla normal glukostolerans. Dessutom är en ökad glukagonfrisättning en ny riskfaktor att beakta vid diabetesutveckling.



Sammanfattningsvis har vår studie bidragit till att karakterisera metabola förändringar hos individer med nedsatt glukostolerans i en population med mycket hög förekomst av detta förstadium till diabetes. Dessutom har vi visat att insulinkänslighet och insulinfrisättning är intimt förknippade med varandra hos friska individer, och att detta förhållande bidrager till att normal glukostolerans kan bibehållas. Hos kvinnor med nedsatt glukostolerans är förmågan att anpassa insulinfrisättningen till insulinkänsligheten kraftigt försämrad, samtidigt som glukagonfrisättningen är ökad. Tillsammans orsakar dessa faktorer de förhöjda blodsockernivåerna vid IGT. Slutligen har vi visat att såväl regleringen av insulinfrisättningen i förhållande till insulinkänsligheten, som glukagonfrisättningen, är viktiga faktorer i utvecklingen av glukosintolerans. Dessa fynd har stor betydelse i den pågående diskussionen om huruvida individer med IGT aktivt skall behandlas i syfte att minska risken för diabetes och dess komplikationer. (Less)
Abstract
This thesis presents a three-year prospective study on metabolic characteristics of impaired glucose tolerance (IGT) and the regulation of insulin sensitivity versus islet function in relation to changes in glucose tolerance. 108 non-diabetic women aged 57-58 years were randomly selected from a population of women born in 1935 with a high prevalence of IGT. At baseline and follow-up, glucose tolerance was determined with an oral glucose tolerance test, insulin sensitivity was measured using a euglycemic, hyperinsulinemic clamp, and islet function was measured after arginine injection at fasting, 14 and >25 mmol/L glucose levels. Androgen activity was measured as the ratio of testosterone to sex hormone-binding globulin, and muscle fiber... (More)
This thesis presents a three-year prospective study on metabolic characteristics of impaired glucose tolerance (IGT) and the regulation of insulin sensitivity versus islet function in relation to changes in glucose tolerance. 108 non-diabetic women aged 57-58 years were randomly selected from a population of women born in 1935 with a high prevalence of IGT. At baseline and follow-up, glucose tolerance was determined with an oral glucose tolerance test, insulin sensitivity was measured using a euglycemic, hyperinsulinemic clamp, and islet function was measured after arginine injection at fasting, 14 and >25 mmol/L glucose levels. Androgen activity was measured as the ratio of testosterone to sex hormone-binding globulin, and muscle fiber size and distribution as well as capillary density were determined from a muscle biopsy.



At the baseline examination in 1993-94, 71 women had normal glucose tolerance (NGT) and 37 had IGT. The women with IGT were characterized by hyperinsulinemia, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. Androgen activity was increased in IGT compared to NGT. The percentage of type I, IIa and IIx muscle fibers was not altered, while the size of the type IIa and IIx muscle fibers was increased in IGT. In women with NGT, insulin sensitivity and insulin secretion were inversely related in a hyperbolic manner, indicating that insulin secretion is upregulated to match the degree of insulin resistance in order to maintain normal glucose tolerance. The islet compensation index (CI) was calculated as the insulin sensitivity times insulin secretion to enable quantification of the relation between these parameters. In IGT the CI was reduced compared to NGT. Thus, in the IGT group the insulin secretion was decreased in relation to insulin sensitivity, suggesting deficient adaptation of islet function to insulin resistance. A multifaceted islet dysfunction was evident in women with IGT, who manifested a reduced glucose potentiation of insulin secretion and a decreased glucose inhibition of glucagon secretion. Furthermore, the relative proinsulin secretion was increased in the IGT compared to the NGT group.



86 women participated in the three-year follow-up study in 1996-97. We found that the yearly progression from IGT to diabetes was 1.1%, from NGT to diabetes 0.6% and from NGT to IGT 7%. Subjects who developed IGT (n=13) or diabetes (n=2) during the study had increased baseline levels of 2h glucose and triglycerides. Moreover, changes in insulin sensitivity during the study were inversely related to alterations in insulin secretion in the individual subjects. The follow-up glucose tolerance was independently predicted by a low islet compensation index, increased glucagon secretion and a high 2h glucose at baseline.



We conclude that islet adaptation to the individual degree of insulin sensitivity is of paramount importance for glucose tolerance, and that increased glucagon secretion is a novel risk factor for developing glucose intolerance. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
opponent
  • Dr Kahn, Steven, Washington University, Seattle, USA
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
Endocrinology, muscle fiber type, androgen activity, proinsulin, glucagon, insulin secretion, insulin sensitivity, Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes, sekretion, diabetologi, Endokrinologi, diabetology, secreting systems
pages
178 pages
publisher
Department of Medicine, Lund University
defense location
Medical Research Center, Malmö University Hospital , Malmö
defense date
1999-05-12 13:00
external identifiers
  • Other:ISRN: LUMEDW/MEMM--1050--SE
ISBN
91-628-3519-X
language
English
LU publication?
yes
id
82576717-2543-45e2-afde-e748883c4ceb (old id 39498)
date added to LUP
2007-06-21 12:20:58
date last changed
2016-09-19 08:45:02
@phdthesis{82576717-2543-45e2-afde-e748883c4ceb,
  abstract     = {This thesis presents a three-year prospective study on metabolic characteristics of impaired glucose tolerance (IGT) and the regulation of insulin sensitivity versus islet function in relation to changes in glucose tolerance. 108 non-diabetic women aged 57-58 years were randomly selected from a population of women born in 1935 with a high prevalence of IGT. At baseline and follow-up, glucose tolerance was determined with an oral glucose tolerance test, insulin sensitivity was measured using a euglycemic, hyperinsulinemic clamp, and islet function was measured after arginine injection at fasting, 14 and &gt;25 mmol/L glucose levels. Androgen activity was measured as the ratio of testosterone to sex hormone-binding globulin, and muscle fiber size and distribution as well as capillary density were determined from a muscle biopsy.<br/><br>
<br/><br>
At the baseline examination in 1993-94, 71 women had normal glucose tolerance (NGT) and 37 had IGT. The women with IGT were characterized by hyperinsulinemia, insulin resistance, hypertension and dyslipidemia. Androgen activity was increased in IGT compared to NGT. The percentage of type I, IIa and IIx muscle fibers was not altered, while the size of the type IIa and IIx muscle fibers was increased in IGT. In women with NGT, insulin sensitivity and insulin secretion were inversely related in a hyperbolic manner, indicating that insulin secretion is upregulated to match the degree of insulin resistance in order to maintain normal glucose tolerance. The islet compensation index (CI) was calculated as the insulin sensitivity times insulin secretion to enable quantification of the relation between these parameters. In IGT the CI was reduced compared to NGT. Thus, in the IGT group the insulin secretion was decreased in relation to insulin sensitivity, suggesting deficient adaptation of islet function to insulin resistance. A multifaceted islet dysfunction was evident in women with IGT, who manifested a reduced glucose potentiation of insulin secretion and a decreased glucose inhibition of glucagon secretion. Furthermore, the relative proinsulin secretion was increased in the IGT compared to the NGT group.<br/><br>
<br/><br>
86 women participated in the three-year follow-up study in 1996-97. We found that the yearly progression from IGT to diabetes was 1.1%, from NGT to diabetes 0.6% and from NGT to IGT 7%. Subjects who developed IGT (n=13) or diabetes (n=2) during the study had increased baseline levels of 2h glucose and triglycerides. Moreover, changes in insulin sensitivity during the study were inversely related to alterations in insulin secretion in the individual subjects. The follow-up glucose tolerance was independently predicted by a low islet compensation index, increased glucagon secretion and a high 2h glucose at baseline.<br/><br>
<br/><br>
We conclude that islet adaptation to the individual degree of insulin sensitivity is of paramount importance for glucose tolerance, and that increased glucagon secretion is a novel risk factor for developing glucose intolerance.},
  author       = {Larsson, Hillevi},
  isbn         = {91-628-3519-X},
  keyword      = {Endocrinology,muscle fiber type,androgen activity,proinsulin,glucagon,insulin secretion,insulin sensitivity,Impaired glucose tolerance,type 2 diabetes,sekretion,diabetologi,Endokrinologi,diabetology,secreting systems},
  language     = {eng},
  pages        = {178},
  publisher    = {Department of Medicine, Lund University},
  school       = {Lund University},
  title        = {Characterization of Impaired Glucose Tolerance - Insulin Sensitivity, Islet Function and Metabolic Risk Factors},
  year         = {1999},
}