Predicting Prognosis and Tamoxifen Response in Breast Cancer. With a special focus on contralateral breast cancer.

Abstract

One of the great challenges in breast cancer treatment today is to customize adjuvant treatment to each patient’s individual needs. To do this it is necessary to learn more about the prognostic and treatment predictive factors that determine the risk of relapse and response to a certain mode of treatment. This thesis describes studies on the effect of amplified in breast cancer 1 (AIB1), a coactivator of the oestrogen receptor, on prognosis and tamoxifen response through a controlled trial on premenopausal patients randomized to tamoxifen or a control group. AIB1 was found to be a negative prognostic factor, although patients with high AIB1 responded very well to tamoxifen. The findings were validated in two independent cohorts, one consisting of premenopausal patients not receiving tamoxifen, and the other of pre- and postmenopausal patients receiving tamoxifen.

It has recently been suggested that the effect of AIB1 is modified by paired box 2 gene product (PAX2). PAX2 is a transcription factor important during embryogenesis, and may also play a role in carcinogenesis. This is the first time PAX2 has been investigated in well-defined cohorts of patients receiving or not receiving tamoxifen. PAX2 was not found to affect prognosis on its own, or to modify the effect of AIB1.

The second part of this thesis focuses on contralateral breast cancer (CBC). Within their lifetime, previous breast cancer patients have a 2-20% risk of developing a second tumour in the contralateral breast. From the trial on premenopausal patients randomized to tamoxifen or control, it was found that without tamoxifen 12% developed CBC within a median follow-up period of 14 years. This risk was even higher in the youngest women (<40 years), in which 20% developed CBC. Treatment with tamoxifen reduced the risk by 50% in all patients, and by 90% in the youngest women.

Since CBC is still a rather rare event, previous studies are often small or based only on register data. Detailed patient, tumour and treatment information has been collected for a large cohort (>700) of patients with CBC in the Southern Healthcare Region of Sweden. From these data it was found that a short time interval between tumours was associated with a poorer prognosis, especially in young patients. This could indicate that some of these CBCs are in fact metastases of the first tumour, and would thus require different treatment. It could also be that tumours that develop soon after previous treatment have developed resistance to treatment and are of a more aggressive phenotype.

Finally, it was found that patients who first noticed symptoms of their CBC themselves had a higher risk of developing metastases than patients diagnosed by mammography or clinical examination in a follow-up programme. The difference in prognosis in relation to mode of detection remained even when the time interval between tumours was ≥10 years, indicating that a long follow-up period is valuable.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Varje år drabbas cirka 8000 svenska kvinnor av bröstcancer, och antalet nyinsjuknade ökar årligen med någon procent. I Sverige idag finns fler än 90 000 kvinnor som har avslutat eller är under behandling för sjukdomen. Med hjälp av nya återfallsförebyggande läkemedel har prognosen kraftigt förbättrats och 5-årsöverlevnaden är nästan 90 %. Den stora utmaningen i dagens bröstcancervård är dock att veta vilken patient som kommer att ha nytta av vilken typ av behandling. För att förhindra återfall hos några få behandlas idag många kvinnor ”i onödan”, eftersom de även utan behandling aldrig hade fått något återfall. Andra får återfall trots behandling och hade således varit bättre hjälpta av andra åtgärder. Genom att på förhand kunnat säga vilken patient som har nytta av vilken typ av behandling hade vi kunnat spara mycket onödigt lidande, tid, pengar och även liv.

Av samtliga bröstcancrar uttrycker cirka tre fjärdedelar receptorer för det kvinnliga könshormonet östrogen, vilket betyder att de är beroende av östrogen för att tillväxa och överleva. Blockering av östrogentillförseln har då visat sig vara en mycket effektiv behandlingsmetod. Detta kan göras antingen genom att blockera tumörcellernas receptorer eller genom att minska östrogennivåerna i kroppen. Tamoxifen är ett läkemedel som binder till receptorn istället för östrogen och förhindrar östrogenets effekter i bröstvävnaden. Behandling med tamoxifen minskar återfallsrisken med 50 % för opererade kvinnor och kan även hålla tillbaka sjukdomen hos dem med spridd bröstcancer. Ändå finns det de som inte svarar på behandlingen och vid spridd sjukdom utvecklar i stort sett alla med tiden resistens (det vill säga att behandlingen inte längre är verksam mot cancern). Vi har undersökt två faktorer, som man tror kan påverka prognosen vid bröstcancer, samt hur man kommer att svara på tamoxifen. AIB1 är en faktor som hjälper till att aktivera östrogenreceptorn och man har tidigare trott att den eventuellt kunde vara involverad i resistensutveckling mot tamoxifen. Vi har för första gången sett att även om kvinnor som har högt uttryck av AIB1 i sina tumörer har en sämre prognos, så har de stor nytta av tamoxifen-behandling. Att ett högt AIB1 ger en ökad risk för återfall och en kortare livslängd har vi kunnat visa i två oberoende stora patientgrupper. Det gör AIB1 till en mycket intressant faktor att studera vidare och i framtiden eventuellt kunna rikta nya läkemedel mot.

Nyligen föreslogs i cellinjer att effekten av AIB1 påverkas av en annan faktor, PAX2, och att de gemensamt avgör hur tumören kommer svara på tamoxifen. PAX2 är viktig under fosterlivet för utveckling av bland annat hjärna och njurar. Man har också sett att överuttryck av PAX2 kan förhindra celldöd och leda till cancerutveckling. Detta är första gången som PAX2 studeras i en större grupp av kvinnor med bröstcancer, som antingen fått eller inte fått tamoxifen. Vi kan visa att för bröstcancerpatienter verkar inte PAX2 ensamt påverka prognosen. Inte heller förändrar PAX2 den prognostiska effekten av AIB1.

Den andra delen av denna avhandling handlar om kvinnor som först fått en tumör i ena bröstet och sedan en i andra bröstet, så kallad kontralateral bröstcancer (CBC). För dem som botas från sin första bröstcancer är risken att drabbas av CBC 2-6 ggr högre jämfört med risken för befolkningen i övrigt att drabbas av bröstcancer. Faktorer som ökar risken är ung ålder, ärftlighet samt en viss form av bröstcancer som kallas lobulär.

I en studie där unga bröstcancerpatienter (före klimakteriet) lottats till att få behandling med tamoxifen eller inte, kunde vi se att utan tamoxifen utvecklade 12 % av kvinnorna CBC inom 14 år. Bland de yngsta kvinnorna (<40 år) var dock risken så hög som 20 %. Behandling med tamoxifen minskade risken med 50 % hos samtliga patienter, och med så mycket som 90 % hos de allra yngsta. Riskminskningen sågs oberoende av om den första bröstcancern uttryckte östrogenreceptorer eller ej. Normalt används inte tamoxifen till kvinnor vars tumörer inte uttrycker östrogenreceptorer, eftersom man vet att läkemedlet inte hjälper mot den typen av tumör. Av denna studie kan man dock dra slutsatsen att vissa av dessa kvinnor, som har en hög risk för CBC, kanske ändå hade haft nytta av tamoxifen för att förebygga att de får en ny tumör. Att överväga att ge även dem läkemedlet är dock kontroversiellt, eftersom det inte hjälper mot den tumör de för tillfället behandlas för, samt då det trots allt finns en risk för biverkningar.

Även om risken för CBC är relativt hög för kvinnor som tidigare behandlats för bröstcancer, är sjukdomen totalt sett i befolkningen inte så vanlig. Tidigare studier är därför ofta små eller enbart baserade på registerdata. Vi har samlat in journalmaterial från över 700 kvinnor med CBC i södra Sverige. Där finns information om bakgrundshistoria, hur tumörerna upptäckts, hur de behandlats och hur det sedan gått. Från detta har vi kunnat se att kvinnor som fått sin andra tumör nära inpå den första har en sämre prognos. Orsaken till detta är oklar. En förklaring kan vara att vissa av dessa tumörer inte är en ny cancer utan en spridning av den första. Detta hade i så fall krävt en helt annan typ av behandling. En annan förklaring kan vara att om en ny tumör lyckas uppstå trots att man nyligen genomgått behandling för den första, är den nya tumören mer aggressiv och resistent mot den behandling som redan givits.

Slutligen såg vi även att kvinnor vars CBC diagnosticerades inom ett uppföljningsprogram (med mammografi-röntgen eller vid undersökning av en läkare) hade en lägre risk att senare utveckla spridd sjukdom jämfört med de kvinnor som själva upptäckte tumör nr 2. Detta gällde även om lång tid (≥10 år) förflutit mellan tumörerna och tyder på att regelbunden uppföljning efter bröstcancerbehandling kan vara av värde.

• author: Alkner, Sara
• supervisor: Lisa Rydén; Mårten Fernö
• opponent: Professor Lönning, Per Eystein, Section for Oncology, Institute of Medicine, University of Bergen, Norway
• organization: Breastcancer-genetics; BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
• publishing date: 2012
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cancer and Oncology
• keywords: Breast cancer, prognosis, treatment prediction, endocrine treatment, tamoxifen, coactivator, AIB1, PAX2, SRC, contralateral breast cancer, premenopausal, randomized trial, mode of detection, mammography.
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2012:52
• pages: 105 pages
• defense location: The Alwall Lecture Hall, Barngatan 2, Lund
• defense date: 2012-09-28 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87189-15-9
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 3c985e6d-8cde-491d-8211-0bf0fb1bb663 (old id 2971371)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:29:01
• date last changed: 2023-04-18 20:35:45