Advanced

Immunosuppressive Myeloid Cells in Breast Cancer and Sepsis

Bergenfelz, Caroline LU (2014) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2014:23.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Normalt sett skyddar immunförsvaret oss mot farliga och främmande ämnen. En cancercell uppfattas oftast som något defekt och farligt som måste elimineras. Men då och då lyckas cancerceller överleva och manipulerar då vårt immunförsvar till det sämre för oss.



Cancer är ett samlingsnamn på sjukdomar orsakade av en ansamling av genetiska förändringar. Dessa förändringar leder till att cellernas inbyggda kontrollsystem störs och cellerna börjar dela sig ohämmat och en tumör bildas. I flera årtionden har forskningen fokuserat på att hitta sätt att hindra cancercellers förmåga att bli självförsörjande på näringsämnen och att spridas till andra organ. Men en tumör består inte enbart... (More)
Popular Abstract in Swedish

Normalt sett skyddar immunförsvaret oss mot farliga och främmande ämnen. En cancercell uppfattas oftast som något defekt och farligt som måste elimineras. Men då och då lyckas cancerceller överleva och manipulerar då vårt immunförsvar till det sämre för oss.



Cancer är ett samlingsnamn på sjukdomar orsakade av en ansamling av genetiska förändringar. Dessa förändringar leder till att cellernas inbyggda kontrollsystem störs och cellerna börjar dela sig ohämmat och en tumör bildas. I flera årtionden har forskningen fokuserat på att hitta sätt att hindra cancercellers förmåga att bli självförsörjande på näringsämnen och att spridas till andra organ. Men en tumör består inte enbart av cancerceller. Friska celler från omgivningen där tumören växer, den så kallade mikromiljön, kan fastna eller till och med lockas till och inkorporeras i tumören. I många fall är antalet friska celler långt fler än antalet cancerceller i tumören. På senare tid har det visat sig att dessa friska celler från mikromiljön i hög grad kan påverka sjukdomsförloppet.

Bland de vanligaste cellerna i tumörers mikromiljö är olika typer av immunceller (t.ex. makrofager och dendritceller). Trots att tumörer uppstår från individens egna celler, så kan immuncellerna känna igen cancerceller som något farligt som måste avlägsnas. ”Farosignaler” på och omkring cancercellerna kan aktivera immunförsvaret och därför dödas troligen majoriteten av alla cancerceller innan de hunnit bilda en tumör. Men somliga cancerceller lär sig att manipulera immunförsvaret. Genom att släppa ut specifika ämnen kan tumörer omprogrammera immuncellerna och därmed stänga av försvaret mot cancercellerna. Som om det inte är illa nog så lurar tumören dessutom immuncellerna till att producera ämnen som främjar tumörtillväxten och prognosen blir nu sämre. Immunförsvaret förråder cancerpatienten!

Men hur kan detta ske? Normalt sett när en immuncell aktiveras, så startar en massiv reaktion för att avlägsna hotet mot individen (d.v.s. bakterier, virus eller cancerceller). Denna reaktion måste stoppas så snart hotet är borta för att undvika att friska celler skadas. Vid allvarliga infektioner som blodförgiftning (sepsis) är det av särskild vikt att kroppen reagerar kraftigt för att ta bort infektionen, men det är av lika stor vikt att den kraftfulla immunreaktionen stängs av för att undvika att viktiga organ påverkas eller till och med förstörs. Därför är immunceller skapade för att snabbt kunna omprogrammeras (stängas av) samt att påbörja läkningsprocesser för att återställa den normala balansen igen. Baserat på detta lade vi fram hypotesen att det är dessa normala processer, som aktiveras i de omprogrammerade immuncellerna, som kan utnyttjas av cancercellerna. Genom att använda blodförgiftning som modell för avstängning av immunförsvaret studerade vi hur denna process fungerar i bröstcancer.



I den här avhandlingen studerar vi samspelet mellan bröstcancerceller och en specifik grupp av immunceller (myeloida celler). I Artikel I-II fokuserade vi på en typ av myeloida celler (monocyter) som när de lämnar blodet och går in i vävnader kan mogna ut till antingen makrofager eller dendritceller (DC). Förenklat kan dessa celler bli till celler som antingen dödar tumörceller (pro-inflammatoriska M1 makrofager och mogna DC) eller celler som främjar tumörtillväxten (anti-inflammatoriska M2 makrofager eller omogna DC), beroende på den lokala mikromiljön i vävnaden. Exakt vad som påverkar uppkomsten av tumör-främjande myeloida celler är fortfarande något oklart.

Wnt5a är ett ämne som kan produceras av tumörer och även av immunceller under allvarliga infektioner såsom blodförgiftning. I Artikel I fann vi att Wnt5a hindrar monocyter att mogna ut till tumördödande M1 makrofager i en miljö som borde gett M1 makrofager. Istället gynnade Wnt5a bildandet av tumörfrämjande monocyter (immunosuppressiva monocyter). Denna population var slående lik de omprogrammerade monocyterna som andra forskargrupper har identifierat i patienter med blodförgiftning. Utöver detta kunde Wnt5a även hindra monocyterna från att mogna till dendritceller (Artikel II). När vi injicerade monocyter tillsammans med olika typer av bröstcancerceller (av luminal eller basal typ) i möss som saknar egna immunceller, kunde vi se att monocyterna främjade bildandet av stödjevävnad i basala brösttumörer (Artikel III). Bröstcancer av denna typ kunde dessutom själva rekrytera monocyter, vilket tyder på att en patients egna monocyter kan luras till cancercellerna och där påverka bildandet av en tumör.

Eftersom vi i Artikel I kunde se att ämnen producerade av tumörer kan gynna uppkomsten av tumör-främjande monocyter, ville vi i Artikel IV se om dessa tumör-främjande monocyter även fanns i bröstcancerpatienter. Baserat på monocyternas egenskaper kunde vi se att de var påverkade tidigt under sjukdomsförloppet, men att den typiska omprogrammeringen vi såg i Artikel I uppkom något senare. Vi kunde även se en slående likhet mellan de tumörfrämjande monocyterna (även kallade myeloida suppressorceller) och de omprogrammerade monocyterna i blodförgiftningspatienter, vilket tyder på att uppkomsten av dessa celler är liknande. Att myeloida suppressorceller verkar finnas i sepsis är känt sedan tidigare. Men när vi undersökte detta närmare såg vi att andelen av de olika typerna av suppressorceller skilde sig beroende på vad som orsakade sjukdomen (gram-positiva eller gram-negativa bakterier; Artikel V).



Sammanfattningsvis har vi visat att myeloida celler är påverkade både i bröstcancer och i blodförgiftning (Artikel I-V). Wnt5a bidrar till uppkomsten av tumörfrämjande immunceller (Artikel I) och hindrar uppkomsten av immunceller som kan reagera mot tumörer (Artikel II). Monocyter kan påverka bildandet av stödjande vävnad i tumörer (Artikel III) och är omprogrammerade till en tumörfrämjande typ i bröstcancerpatienter (Artikel IV). Beroende på typ av stimulering så kan olika typer av suppressorceller anrikas även i patienter med blodförgiftning (Artikel V). (Less)
Abstract
Immune cells play paradoxical roles in cancer progression. On one hand, the immune system protects us against tumor development by recognizing and eliminating cancerous cells. On the other hand, tumor-associated immune cells can contribute to tumor progression by secreting growth factors as well as immunosuppressive, pro-angiogenic and/or pro-metastatic mediators.

In this thesis we identified a factor (Wnt5a) that may be involved in skewing immune responses towards immunosuppressive, tumor promoting immune cell populations. In a pro-inflammatory setting (i.e. in the presence of exogenous pathogen-associated molecular patterns; PAMPs, or endogenous damage-associated molecular patterns; DAMPs), Wnt5a promoted the generation of... (More)
Immune cells play paradoxical roles in cancer progression. On one hand, the immune system protects us against tumor development by recognizing and eliminating cancerous cells. On the other hand, tumor-associated immune cells can contribute to tumor progression by secreting growth factors as well as immunosuppressive, pro-angiogenic and/or pro-metastatic mediators.

In this thesis we identified a factor (Wnt5a) that may be involved in skewing immune responses towards immunosuppressive, tumor promoting immune cell populations. In a pro-inflammatory setting (i.e. in the presence of exogenous pathogen-associated molecular patterns; PAMPs, or endogenous damage-associated molecular patterns; DAMPs), Wnt5a promoted the generation of immunosuppressive monocytes (CD14+HLA-DRlow/-Co-receptorlow/-). This was at the expense of generation of pro-inflammatory macrophages (M1). In addition, Wnt5a inhibited monocyte to dendritic cell differentiation (Mo-mDC). When co-injecting monocytes from healthy blood donors with MCF-7 or MDA-MB-231 breast cancer cells (luminal A and basal-like, respectively) into immunodeficient mice, monocytes promoted the generation of an activated tumor stroma and were preferentially recruited to basal-like tumors. Furthermore, monocytes from breast cancer patients were affected early during the disease, gradually becoming reprogrammed towards a novel population of monocytic myeloid-derived suppressor cells (Mo-MDSCs). The gene-expression profile of cancer-derived monocytes was remarkably similar to that of reprogrammed immunosuppressive monocytes from patients with gram-negative sepsis. This suggests that Mo-MDSCs may be generated in a similar manner in cancer and sepsis (by reprogramming of monocytes towards an immunosuppressive phenotype). We finally propose that Mo-MDSCs and granulocytic MDSCs are preferentially induced by different PAMPs.

Altogether, we conclude that myeloid cells are skewed towards an immunosuppressive and tissue remodeling phenotype early during breast cancer. This resembles the situation during severe infections such as sepsis and most likely has a positive impact on tumor progression. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Stenfeldt Mathiasen, Ida, Novo Nordisk A/S, Måløv, Danmark
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
volume
2014:23
pages
91 pages
publisher
Department of Laboratory Medicine, Lund University
defense location
The main lecture hall, Pathology building, Skåne University Hospital Malmö
defense date
2014-03-07 09:15
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-87651-47-2
language
English
LU publication?
yes
id
1377af2b-687f-4d9f-b3b3-7264c19f116b (old id 4316322)
date added to LUP
2014-02-19 10:35:22
date last changed
2016-09-19 08:44:48
@phdthesis{1377af2b-687f-4d9f-b3b3-7264c19f116b,
  abstract     = {Immune cells play paradoxical roles in cancer progression. On one hand, the immune system protects us against tumor development by recognizing and eliminating cancerous cells. On the other hand, tumor-associated immune cells can contribute to tumor progression by secreting growth factors as well as immunosuppressive, pro-angiogenic and/or pro-metastatic mediators. <br/><br>
In this thesis we identified a factor (Wnt5a) that may be involved in skewing immune responses towards immunosuppressive, tumor promoting immune cell populations. In a pro-inflammatory setting (i.e. in the presence of exogenous pathogen-associated molecular patterns; PAMPs, or endogenous damage-associated molecular patterns; DAMPs), Wnt5a promoted the generation of immunosuppressive monocytes (CD14+HLA-DRlow/-Co-receptorlow/-). This was at the expense of generation of pro-inflammatory macrophages (M1). In addition, Wnt5a inhibited monocyte to dendritic cell differentiation (Mo-mDC). When co-injecting monocytes from healthy blood donors with MCF-7 or MDA-MB-231 breast cancer cells (luminal A and basal-like, respectively) into immunodeficient mice, monocytes promoted the generation of an activated tumor stroma and were preferentially recruited to basal-like tumors. Furthermore, monocytes from breast cancer patients were affected early during the disease, gradually becoming reprogrammed towards a novel population of monocytic myeloid-derived suppressor cells (Mo-MDSCs). The gene-expression profile of cancer-derived monocytes was remarkably similar to that of reprogrammed immunosuppressive monocytes from patients with gram-negative sepsis. This suggests that Mo-MDSCs may be generated in a similar manner in cancer and sepsis (by reprogramming of monocytes towards an immunosuppressive phenotype). We finally propose that Mo-MDSCs and granulocytic MDSCs are preferentially induced by different PAMPs. <br/><br>
Altogether, we conclude that myeloid cells are skewed towards an immunosuppressive and tissue remodeling phenotype early during breast cancer. This resembles the situation during severe infections such as sepsis and most likely has a positive impact on tumor progression.},
  author       = {Bergenfelz, Caroline},
  isbn         = {978-91-87651-47-2},
  issn         = {1652-8220},
  language     = {eng},
  pages        = {91},
  publisher    = {Department of Laboratory Medicine, Lund University},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series},
  title        = {Immunosuppressive Myeloid Cells in Breast Cancer and Sepsis},
  volume       = {2014:23},
  year         = {2014},
}