Advanced

Genetic predisposition to salt sensitivity and cardiovascular disease

Dahlberg, Jonas LU (2014) In Lund University, Faculty of Medicine Doctoral dissertation Series 2014:74.
Abstract (Swedish)
Popular Abstract in Swedish

Summary in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning

Förhöjt blodtryck, s.k. hypertension, är en folksjukdom i västvärlden och en riskfaktor för hjärtkärlsjukdomar som hjärtinfarkt och stroke (slaganfall). Ca 27 % av den vuxna befolkningen i Sverige beräknas ha hypertension och är lika fördelad mellan män och kvinnor. Salt beräknas bidra till förhöjt blodtryck och kan även vara en riskfaktor för hjärt- kärlsjukdom som inte enbart beror på det förhöjda blodtrycket. Vi har en individuell känslighet för salt och saltkänslighet definieras som en individs blodtrycksförhöjning vid ett givet saltintag. Eftersom det finns individuella skillnader i saltkänsligheten så förmodas... (More)
Popular Abstract in Swedish

Summary in Swedish

Populärvetenskaplig sammanfattning

Förhöjt blodtryck, s.k. hypertension, är en folksjukdom i västvärlden och en riskfaktor för hjärtkärlsjukdomar som hjärtinfarkt och stroke (slaganfall). Ca 27 % av den vuxna befolkningen i Sverige beräknas ha hypertension och är lika fördelad mellan män och kvinnor. Salt beräknas bidra till förhöjt blodtryck och kan även vara en riskfaktor för hjärt- kärlsjukdom som inte enbart beror på det förhöjda blodtrycket. Vi har en individuell känslighet för salt och saltkänslighet definieras som en individs blodtrycksförhöjning vid ett givet saltintag. Eftersom det finns individuella skillnader i saltkänsligheten så förmodas saltkänslighet vara delvis genetiskt betingat (ärvt anlag) och beroende av miljön, d.v.s. att även en saltkänslig person skulle inte utveckla förhöjt blodtryck om de inte hade tillgång till salt.

Genetisk predisposition för saltkänslighet och kardiovaskulär sjukdom är titeln på denna avhandling och fokuserar på genetisk variation i två gener som styr saltkanaler i njuren, vilka in sin tur styr kroppens saltupptag.

I den första studien lät vi 39 deltagare genomgå en speciell diet som under de första 4 veckorna innehöll ca 9 gram salt per dygn och följande 4 veckor 3 gram salt dagligen. Blodtrycket togs efter varje 4 veckorsperiod och skillnaden i blodtryck mellan låg och högsaltsdieten utgjorde den individuella saltkänsligheten. Hos dessa individer undersökte vi sedan en gen som heter NEDD4L och som i tidigare populationsstudier varit förknippade med förhöjt blodtryck. Vi kunde i denna studie se att en kombination av två genetiska varianter av NEDD4L var förknippad med saltkänslighet och de som hade denna kombination fick ett kraftigt förhöjt blodtryck under högsaltsperioden jämfört lågsaltsperioden (med ca 18 millimeter kvicksilver jämfört med övriga deltagare som steg med 6 millimeter kvicksilver).

I studie nummer två följde vi upp fyndet från första studien och tittade på om den genetiska kombinationen i NEDD4L som gav saltkänslighet var för knippad med risk för hjärtkärlsjukdom i en stor populationsstudie på mer än 27 000 individer. Vi kunde här se att de som hade saltkänslighetsgenen i NEDD4L hade något förhöjt blodtryck vid studiens start, ökad risk för hjärt-kärlsjukdom och död p.g.a. hjärt-kärlsjukdom med ca 10-15 %. Vi kunde även se att riskökningen för hjärt-kärlsjukdom var delvis blodtrycksoberoende och man kan misstänka att NEDD4L styr andra proteiner i hjärtat som ökar känsligheten för hjärtsjukdom som hjärtinfarkt.

I tredje studien studerade vi en gen som heter SGK-1som tidigare varit förknippad med förhöjt blodtryck i två tidigare populationsstudier och som bl.a. styr saltkanaler i njuren genom att delvis styra aktiviteten av NEDD4L. Vi kunde här se att SGK-1 var associerad med ökad risk för stroke med ca 30 % i två olika populationer från Malmö och Lund. Även här kunde vi se att de fanns ett blodtrycksoberoende samband.

I den fjärde artikeln studerade vi sambandet mellan genetisk variation i SGK-1 och risk för hjärtinfarkt i två olika populationer varutav en internationell studie. Denna gång studerade vi över fyrtio olika varianter i SGK-1 genen men ingen ökad risk fanns för hjärtinfarkt. Ser man på djurstudier av framförallt mus och råtta så stödjer det att SGK-1 är mer involverad i utvecklingen av hjärtsvikt än hjärtinfarkt vilket skulle kunna förklara vårt negativa resultat.

Sammanfattningsvis så har vi i denna avhandling sett att genetisk variation i NEDD4L och SGK-1 ger ökad risk för saltkänslighet, något förhöjt blodtryck, ökad risk hjärtkärlsjukdom och ökad risk för död p.g.a. hjärtkärlsjukdom. Denna typ av studier kan öka förståelsen för uppkomst av förhöjt blodtryck, saltkänslighet och dess konsekvenser. Ökad kunskap om gener och dess interaktion med miljöfaktorer kan ge läkaren möjlighet att i framtiden kunna ge individuella livsstilsråd och optimera medicinsk behandling för bästa dos-respons av läkemedel samt minska biverkningarna.

Idag får svenskarna i sig ca 10 gram salt dagligen och merparten, ca 80 %, kommer via dolda källor i livsmedel och resterande tillsätts via bordssalt. Ur folkhälsoaspekt rekommenderas det av vi åtminstone halverar saltintaget till ca 5 gram dagligen. Att reducera saltmängden beräknas vara ett mycket kostnadseffektivt sätt att förbättra folkhälsan. (Less)
Abstract
Abstract

The average amount of salt ingested is about 10 grams daily compared to less than one gram in pre-historic life. Salt, althought somewhat debated, is considered a risk factor for elevated blood pressure and end organ damage beyond the blood pressure effect. Thus, salt contributes to the hypertensive phenotype, increase risk of cardiovasvcular disease, deaths and is a great socioeconomic burden. An individual´s blood pressure reaction to a given amount of salt defines a person’s degree of salt senistivity. Interestingly, most monogenic hypertensive disorders concerns renal salt handling in the distal nephron. For example, in Liddle’s syndrome an intracellular subunit of the amiloride sensitive sodium channel (ENaC) is... (More)
Abstract

The average amount of salt ingested is about 10 grams daily compared to less than one gram in pre-historic life. Salt, althought somewhat debated, is considered a risk factor for elevated blood pressure and end organ damage beyond the blood pressure effect. Thus, salt contributes to the hypertensive phenotype, increase risk of cardiovasvcular disease, deaths and is a great socioeconomic burden. An individual´s blood pressure reaction to a given amount of salt defines a person’s degree of salt senistivity. Interestingly, most monogenic hypertensive disorders concerns renal salt handling in the distal nephron. For example, in Liddle’s syndrome an intracellular subunit of the amiloride sensitive sodium channel (ENaC) is mutated making it insensitive to down regulation by the ubiquinating protein NEDD4L. This leads to increased ENaC density in the apical membrane in tubuli cells and Liddle’s syndrom is characterised by a severe salt senistive hypertension but can be successfully treated with salt restriction or amiloride. Furthermore, in response to aldosteron SGK-1 is up-regulated and in turn SGK-1 phosphorylates NEDD4L which inhibits the ubiquitination ability of NEDD4L leading to increase in ENaC, salt reabsorption and whater load.

In this thesis we postulated that genetic variance of NEDD4L and SGK-1could mimic Liddle’s syndrome but with a clinically less severe phenotype. In the first paper we found that the functional and previuosly blood pressure associated combination of two NEDD4L polymorphisms were significantly associated with salt sensitivity and low levels of plasma renin. In the second paper we followed up these findings and related the salt sensitive associated genotype combination with marginally higher blood pressure at base line, increasd risk of cardiovascular disease and death in a large prospective population study. In the third paper we investigated two polymorphisms in SGK-1 that previously have been associated with base line and longitudinal blood pressure elevation and found that genetic variance of SGK-1 were associated with ischemic stroke in two independent cohorts from south of Sweden. In paper number four we we followed up the two blood pressure and ischemic stroke associated polymorphisms and additionally genotyped all tag-SNPs of the SGK-1 locus and related it to myocardial infarction in two indepenent populations. We found nominally significant associations between the SGK-1 locus and myocardial infarction but we could not reproduce these findings in a replication cohort.

Thus, we conclude that genetic variance in the aldosterone driven SGK-1 – NEDD4L axis in the distal nephron is associated with salt sensitivity, CVD and ischemic stroke. Interestingly the associations in paper two and three were at least partially blood pressure independent which may indicate that any other proteins or physiological processes are regulated by SGK-1/ NEDD4L leading to end organ damage beyond the effect of blood pressure. (Less)
Please use this url to cite or link to this publication:
author
supervisor
opponent
  • Professor Lahera, Vicente, Universidad Complutense de Madrid, Spain
organization
publishing date
type
Thesis
publication status
published
subject
keywords
NEDD4L, SGK-1, CVD, ischemic stroke, genetics, CVD deaths, myopcardial infarction
in
Lund University, Faculty of Medicine Doctoral dissertation Series
volume
2014:74
pages
68 pages
publisher
Hypertension and Cardiovascular Disease
defense location
Jan Waldenströms gata 47, Skånes Universitetssjukhus i Malmö
defense date
2014-06-07 09:00
ISSN
1652-8220
ISBN
978-91-7619-003-6
language
English
LU publication?
yes
id
da94fad2-5b3a-458e-ae59-ced5621e929f (old id 4437728)
date added to LUP
2014-05-20 14:10:14
date last changed
2016-09-19 08:44:51
@phdthesis{da94fad2-5b3a-458e-ae59-ced5621e929f,
  abstract     = {Abstract <br/><br>
The average amount of salt ingested is about 10 grams daily compared to less than one gram in pre-historic life. Salt, althought somewhat debated, is considered a risk factor for elevated blood pressure and end organ damage beyond the blood pressure effect. Thus, salt contributes to the hypertensive phenotype, increase risk of cardiovasvcular disease, deaths and is a great socioeconomic burden. An individual´s blood pressure reaction to a given amount of salt defines a person’s degree of salt senistivity. Interestingly, most monogenic hypertensive disorders concerns renal salt handling in the distal nephron. For example, in Liddle’s syndrome an intracellular subunit of the amiloride sensitive sodium channel (ENaC) is mutated making it insensitive to down regulation by the ubiquinating protein NEDD4L. This leads to increased ENaC density in the apical membrane in tubuli cells and Liddle’s syndrom is characterised by a severe salt senistive hypertension but can be successfully treated with salt restriction or amiloride. Furthermore, in response to aldosteron SGK-1 is up-regulated and in turn SGK-1 phosphorylates NEDD4L which inhibits the ubiquitination ability of NEDD4L leading to increase in ENaC, salt reabsorption and whater load.<br/><br>
 In this thesis we postulated that genetic variance of NEDD4L and SGK-1could mimic Liddle’s syndrome but with a clinically less severe phenotype. In the first paper we found that the functional and previuosly blood pressure associated combination of two NEDD4L polymorphisms were significantly associated with salt sensitivity and low levels of plasma renin. In the second paper we followed up these findings and related the salt sensitive associated genotype combination with marginally higher blood pressure at base line, increasd risk of cardiovascular disease and death in a large prospective population study. In the third paper we investigated two polymorphisms in SGK-1 that previously have been associated with base line and longitudinal blood pressure elevation and found that genetic variance of SGK-1 were associated with ischemic stroke in two independent cohorts from south of Sweden. In paper number four we we followed up the two blood pressure and ischemic stroke associated polymorphisms and additionally genotyped all tag-SNPs of the SGK-1 locus and related it to myocardial infarction in two indepenent populations. We found nominally significant associations between the SGK-1 locus and myocardial infarction but we could not reproduce these findings in a replication cohort. <br/><br>
Thus, we conclude that genetic variance in the aldosterone driven SGK-1 – NEDD4L axis in the distal nephron is associated with salt sensitivity, CVD and ischemic stroke. Interestingly the associations in paper two and three were at least partially blood pressure independent which may indicate that any other proteins or physiological processes are regulated by SGK-1/ NEDD4L leading to end organ damage beyond the effect of blood pressure.},
  author       = {Dahlberg, Jonas},
  isbn         = {978-91-7619-003-6},
  issn         = {1652-8220},
  keyword      = {NEDD4L,SGK-1,CVD,ischemic stroke,genetics,CVD deaths,myopcardial infarction},
  language     = {eng},
  pages        = {68},
  publisher    = {Hypertension and Cardiovascular Disease},
  school       = {Lund University},
  series       = {Lund University, Faculty of Medicine Doctoral dissertation Series},
  title        = {Genetic predisposition to salt sensitivity and cardiovascular disease},
  volume       = {2014:74},
  year         = {2014},
}