Candidate Genes for Late Diabetic Complications

Abstract

Diabetes mellitus is a group of metabolic diseases characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion, insulin action, or both. The new WHO criteria for classification of diabetes takes into account also clinical stages dividing the diabetic patients into noninsulin requiring (NIR), insulin requiring for control (IRC) and insulin requiring for survival (IRS) subgroups. Diabetic complications are the result of chronically elevated blood glucose. Genetic factors are believed to play role in pathogenesis of diabetic complications.



The aim of this study was to



1) To test the usefulness of the new WHO criteria for clinical staging of diabetes in the characterization of diabetic patients.



2) To test a putative association between late diabetic complications and candidate gene polymorphisms.



In study I we could show that the WHO clinical staging of diabetes could discriminate between clinically meaningful subgroups. The IRC patients represented a group with more severe diabetes than acknowledged in the etiological classification with high frequency of diabetic complications. In study II we demonstrated that polymorphisms in the UCP1-3 genes did not play a major role in the development of micro- or macroalbuminuria in Scandinavian diabetic patients. In study III we showed that a polymorphism in the MHC class II transactivator gene (MHC2TA) was associated with cardiovascular mortality and predictors of cardiovascular mortality, microalbuminuria and metabolic syndrome. In study IV and V we showed that polymorphisms in the LTA, TNF and AGER genes were associated with diabetic complications. The association was complex and dependent on the HLA-DQB1 genotypes, with partly different alleles conferring susceptibility in type 1 and type 2 diabetic patients. We cannot exclude that these genes are a part of a large haplotype block that also includes HLA-DQB1 risk genotypes.



Although this study revealed several associations with putative candidate gene polymorphisms and diabetic complications, the studied polymorphisms can only explain part of the genetic riskfactors for diabetic complications. More studies are needed to enable mapping of the susceptibility genes for diabetic complications. Revealing the genetic riskfactors could help us to identify the patients at risk and understand the pathogenesis of diabetic complications and making it possible to find novel treatments for diabetic complications.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Diabetes karakteriseras av kroniskt förhöjt blodsocker som beror på bristande insulininsöndring och/eller bristfällig känslighet för insulin i kroppens vävnader. Diabetes kan indelas i olika typer beroende på orsak (etiologiskt typ). Förutom tidigare kända typ 1 och typ 2 diabetes finns nu även väl kända mindre vanliga former av diabetes där den bakomliggande genförändringen som orsaker sjukdomen är känd (t.ex. MODY).



Den nya WHO-klassificeringen innehåller förutom etiologisk klassificering även en ny klinisk stadieindelning. Den kliniska stadieindelningen innefattar även fördiabetiska stadier av nedsatt glukostolerans (IGT) och icke-diabetisk fastehyperglykemi (IFG). Diabetes i sin tur indelas i tre stadier, dvs. icke-insulinberoende diabetes (NIR), diabetes som är insulinberoende för kontroll (IRC) och diabetes som är insulinberoende för överlevnad (IRS).



Kroniskt förhöjt blodsocker har skadliga effekter i olika organ som t.ex. i njurar (nefropati), ögon (retinopati), nerver (neuropati) och i blodkärlen (makrovaskulära komplikationer). Orsakerna till diabeteskomplikationer är delvis okända, man vet dock att nivån av blodsocker och blodtryck och blodfetter spelar en viktig roll i uppkomsten av olika komplikationer. Det finns dock patienter som har haft diabetes flera decennier utan att drabbas av allvarliga diabeteskomplikationer. Tidigare studier har också kunnat fastställa att det finns en anhopning av nefropati och retinopati i vissa familjer vilket tyder på att det kan finnas genetiska orsaker till diabeteskomplikationer. Det samma gäller risken för hjärt- och kärlsjukdom som är ökad vid diabetes och även den verkar ha ärftliga orsaker.



Målsättning med denna studie var att undersöka:



1) Hur användbar är den av WHO föreslagna kliniska stadieindelningen för att identifiera kliniskt meningsfulla diabetiska undergrupper?



2) Hur påverkar variationen i olika kända gener risken att drabbas av diabeteskomplikationer?



Studie I visade den föreslagna kliniska stadieindelningen på ett meningsfullt sätt karakteriserar patienter med kliniska undergrupper oberoende av etiologisk typ. IRC visade sig ha den högsta risken att utveckla diabeteskomplikationer och hade dålig sockerkontroll, högt blodtryck och höga blodfetter.



Studie II visade att variationen i UCP1, UCP2 och UCP3 generna inte är associerade med diabetesnefropati hos svenska diabetespatienter.



Studie III visade att variation i MHC2TA genen är associerad med utsöndring av äggvita hos finska kontrollpersoner utan diabetes. Samma genvariation var också associerad med metabolt syndrom och med ökad mortalitet hos patienter som tidigare haft en hjärtinfarkt.



Studie IV och V visade att variationer i LTA, TNF och AGER generna var associerade med diabetes nefropati, retinopati och makrovaskulära komplikationer på ett komplicerat sätt och att samband i vissa fall var olika vid typ 1 och typ 2 diabetes och dessutom beroende på vilken s.k. vävnadstyp (HLA-typ) patienten hade.



Trots att dessa studier visar en del positiva samband mellan diabetes komplikationer och variation i de studerade generna, kan de förklara endast en liten del av den ärftliga risken. Det krävs flera studier för att kunna kartlägga de ärftliga faktorerna bakom diabeteskomplikationer och för att kunna dra några definitiva slutsatser angående orsak och verkan.

• author: Lindholm, Eero
• supervisor: Carl-David Agardh; Leif Groop
• opponent: Professor Borch-Johnsen, Knut, Department of Epidemiology Steno Diabetes Centre Gentofte, Denmark
• organization: Translational Muscle Research (research group)
• publishing date: 2007
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Endocrinology and Diabetes
• keywords: TNF, sekretion, LTA, Endocrinology, nephropathy, diabetes mellitus, retinopathy, neuropathy, genetic, UCP, diabetologi, AGER, MHc2TA, HLA-DQB1, Endokrinologi, secreting systems, diabetology
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2007:147
• pages: 117 pages
• defense location: CRC Aula, ing 72 UMAS, Malmö
• defense date: 2007-12-04 09:15:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-85897-25-4
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 49745f70-15bd-4e58-ad6f-95584bea59bb (old id 599253)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:08:40
• date last changed: 2023-04-18 19:42:07