Functional Recovery after Experimental Stroke in Mice- Involvement of Enriched Environment, BDNF and Cell Genesis

Abstract

Stroke is caused by an obstruction of blood flow to a part of the brain, resulting in brain damage. Stroke is the third most common cause of death in the industrialized world, and the primary cause of adult-onset disability. There is a spontaneous recovery of function after stroke but several factors, such as the environment can influence the speed and extent of this recovery. This thesis deals with functional recovery after an experimental stroke in mice and how the surrounding environment can influence on such recovery. Housing mice in an enriched environment, with both physical and social stimulation, results in an improved motor function after focal ischemia. However stimulation must maintain for at least a month for stable recovery. The enriched environment affects gene expression as well as cell genesis in the brain.



We show that a low endogenous level of BDNF leads to an improved motor function after stroke, similar to the improvement caused by exposure to the enriched environment. It has previously been shown that housing post-ischemic animals in a stimulating environment leads to a downregulation of the neurotrophic factor BDNF, indicating that a low level of BDNF is beneficial for motor function after stroke.



In general this thesis shows that the effect of enriched environment on motor function after an experimental stroke is different to the affected pathways stimulated by the environment in the intact brain. Both the gene expression of NGFI-A and vimentin is downregulated after exposure to an enriched environment after stroke, as well as a downregulation of the level of cell genesis and cell migration to the striatum. The thesis suggests that the enriched environment appears to provide relevant sensori-motor input to the neuronal networks during the recovery phase, structuring gene expression and depressing redundant cell genesis, leading to an improved motor function in mice.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Stroke (slaganfall) orsakas av en propp i hjärnan eller av en hjärnblödning, som hindrar blodflödet till hjärnan. Eftersom hjärnan är beroende av konstant tillförsel av syre och glykos från blodet för sin funktion, leder en blockering av blodflödet till hjärnskador. Stroke är den tredje vanligaste dödsorsaken i västvärlden och den vanligatse orsaken till handikapp hos vuxna. Vanligt är att man får någon form av rörelse (motoriska) handikapp, så som halvsidig förlamning. Hjärnan är anpassningsbar och efter en stroke sker en spontan förbättring. Mer än hälften av de stroke-drabbade patienter är ett halvår efter insjuknandet funktionellt oberoende och klarar sig själva. Trots att det sker en spontan återhämtning finns det mycket man kan göra för att ytterligare förbättra hjärnans läkning efter en stroke. Det finns bland annat tydliga bevis på att den miljön i vilken patienten vistas kan påverkar återhämtningen.



Den här avhandligen visar att möss som utsätts för en experimentell stroke och sedan vistas tre timmar om dagen i en stor lekbur får en förbättrad motorik. I lekburen stimuleras musens olika sinnen genom den sociala miljön, inlärningsmoment och fysisk aktivitet, medan kontrolldjuren vistas i en mindre bur utan leksaker och med färre individer. Det krävs minst 4 veckors vistelse i den berikade miljön, för att den motoriska förbättringen som erhållits skall bibehållas.



Det har tidigare visats att vissa gener som är viktiga för hjärnans formbarhet minskar (nedregleras) hos råttor som exponeras för en stimulerande miljö efter experimentell stroke. Orsaken till denna nedreglering är okänd men avhandlingen visar att nedreglering av genuttryck sker även hos möss. Eftersom möss kan manipuleras genetiskt och därmed helt sakna en viss gen studerade vi betydelsen av nedregleringen av en tillväxtfaktor (BDNF) som normalt stöder och stimulerar nervcellers överlevand och utveckling. Denna faktor är nedreglerad hos råttor som har vistats i en lekbur efter en stroke i jämförelse med råttor som vistats i vanliga burar. Vi visar att möss med halverad uttrycksnivå av BDNF har en bättre motorisk funktion än sina syskon med normala nivåer av BDNF. Efter behandling i lekburar fick alla en förbättrad motorik, men minnesinlärningen var samma i alla möss oavsett genetisk bakgrund.



Det sker en konstant nybildning av hjärnceller hos både människa och gnagare, en nybildning som stimuleras vid en hjärnskada. I möss har även en stimulerande miljö en posititiv effekt på nybildning av hjärnceller. Vi studerade miljöns påverkan på nybildandet av celler efter en stroke och visar att möss med stroke från standard burar hade en ökad nybildning av celler, medan möss som vistas tre timmar om dagen i en lekbur efter en stroke hade samma antal nybildade hjärnceller som djur utan skada. Vi fann även att de nybildade cellerna vandrade ut i den skadade hjärnvävnaden, men att i möss som exponerats för en stimulerande miljö var denna utvandringen signifikant mindre uttalad än hos mössen från vanliga burar.



Sammanfattningsvis beskriver avhandlingen en modell för studier av funktionell återhämtning efter stroke i mus, som tillåter snabbare, billigare analyser och tillåter studier av olika geners betydelse för funktionsåterhämtningen. Vidare visar studierna att den berikade miljön ökar inflödet av relevant motorisk och sensorisk information till de neuronala nätverken som är under ombyggnad i de intakta delarna av hjärnan. Detta leder till att signalering och processer som kan ha negativt inflytande på den funktionella återhämtningen undertrycks vilket effektiviserar etableringen av nya funktionella nervbanor.

• author: Nygren, Josefine
• supervisor: Tadeusz Wieloch
• opponent: Professor Olsson, Tommy, Umeå Universitet
• organization: Section IV
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Neurology
• keywords: neuropsykologi, neurofysiologi, neurophysiology, Neurologi, Neurology, neuropsychology, functional recovery, focal ischemia, cell genesis, BDNF, enriched environment, mice
• pages: 105 pages
• defense location: Segerfalksalen Wallenbergs Neuroscience Centre Lund Sweden
• defense date: 2006-03-24 09:00:00
• ISBN: 91-85481-56-4
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: J Nygren and T Wieloch. 2005. Enriched environment enhances recovery of motor function after focal ischemia in mice, and downregulates the transcriptionfactor NGFI-A. J Cereb Blood Flow Metab., vol 25 pp 1625-33.; J Nygren, M Kokaia and T Wieloch. . Decreased expression of BDNF in BDNF +/- mice is associated with enhanced motor performance and neuroblast number following experimental stroke. (submitted); J Nygren, T Wieloch, J Pesic, P Brundin and T Deierborg. . Enriched environment attenuates cell genesis in SVZ after focal ischemia in mice and decreases migration of newborn cells to the striatum. (submitted) The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Laboratory for Experimental Brain Research (013041000)
• id: 625aa315-70a3-4ad9-b117-a54b6a18d532 (old id 546371)
• date added to LUP: 2016-04-01 16:40:51
• date last changed: 2018-11-21 20:43:22