Monitoring of occupational exposure to antineoplastic drugs

Abstract

Antineoplastic drugs are commonly used in the medical treatment of cancer and some other diseases. Workplaces e.g. hospital pharmacies and wards where antineoplastic drugs are used are contaminated with these drugs and health care workers are therefore at risk of getting occupationally exposed. Many antineoplastic drugs are classified as carcinogenic and teratogenic to humans. Cyclophosphamide (CP) and ifosfamide (IF) are two common antineoplastic drugs. The general aim of this thesis was to develop and evaluate methods for monitoring of exposure to antineoplastic drugs.



Methods for determination of surface contamination and air sampling, both as vapour and particulates, were developed and validated. Furthermore, methods for determination of antineoplastic drugs in urine and plasma were developed and validated. Analysis was performed by liquid chromatography combined with tandem mass spectrometry. The developed methods had high precisions, sensitivities and specificities and were applicable for monitoring of the exposure at workplaces where antineoplastic drugs are used.



To fully validate the biomarker CP in urine, renal clearance of CP was investigated at low plasma and urine concentrations relevant for occupational exposure to CP. This was performed by studying patients treated with CP up to 12 days after the dose. There was no dependence between the plasma concentration and the renal clearance and, thus, CP in urine can be continued to be used as a biomarker of exposure to CP.



External contamination on primary packaging containing CP was evaluated and only low amounts of CP and IF were quantified. Furthermore, surface contamination in a hospital pharmacy and three oncology wards was evaluated. The contaminations were generally low but high amounts were detected on the floors in patient lavatories. No CP or IF was detected in urine from personnel in the studied workplaces, although the cleaners and the assistant nurses did not use adequate personal protective equipment (PPE). The variations of surface contamination seemed to be rather low.



A risk evaluation of occupational exposure to CP in Sweden was performed. Thus, the occupational exposure for cleaners and assistant nurses constitutes a low but not neglectable lifetime cancer risk. The risk of reproduction effects cannot be excluded since there is a risk of accidental exposure during pregnancy.



Thus, it is important for these personnel groups to use adequate PPE such as gloves impermeable to antineoplastic drugs and long-sleeved protective gowns. Information and education are also important.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Cytostatika är en grupp läkemedel som är vanligt förekommande inom sjukvården. Cytostatika används framför allt vid behandling av olika cancersjukdomar, men kan också användas för att behandla andra sjukdomar t. ex. reumatiska sjukdomar. Dessa läkemedel kan vara mycket giftiga, cancerframkallande och fosterskadande. Cyklofosfamid (CP) och ifosfamid (IF) är två vanligt använda läkemedel som verkar på liknade sätt och det är dessa ämnens nedbrytningsprodukter som förhindrar eller dödar snabbväxande celler i kroppen som t. ex. tumörceller. Dessa kan också påverka arvsmassan så att skador kan uppstå. CP är klassat som cancerframkallande för människa och man misstänker att även IF är detta.



Yrkesmässig exponering för cytostatika förekommer framför allt vid tillverkning av cytostatika, beredning av infusionslösningar som innehåller cytostatika, behandling av patienter med cytostatika, omvårdnad av behandlade patienter eller städning av lokaler där cytostatika hanteras samt rengöring och service av utrustning. Läkemedlena kan komma in i kroppen via huden eller genom inandning.



Man kan undersöka och bedöma exponeringen för cytostatika genom att mäta hur förorenade olika ytor är genom att göra avstryk med fuktade servetter på dessa samt mäta halten av cytostatika i luft. Vidare kan man provta urin från personalen dvs. göra biologisk övervakning. Med hjälp av halterna av CP eller IF i urin kan man få ett mått på personalens exponering.



Känsliga och specifika metoder för att mäta CP och IF på ytor, i luft samt i urin har utvecklats och testats i denna avhandling. Proverna analyserades med en avancerad utrustning, s.k. vätskekromatografi med kopplad tandemmasspektrometrisk detektion.



För att se om CP i urin går att använda för att mäta exponeringen för CP har en undersökning av njurarnas utsöndringshastighet vid låga plasmakoncentrationer genomförts. Sexton CP behandlade cancerpatienter studerades genom att tre till fyra urin- och blodprover samlades in från varje patient under upptill 12 dygn efter behandlingen. Det visade sig att njurarnas utsöndringshastighet av CP inte var beroende av plasmakoncentrationen, vilket gör det möjligt att fortsätta använda CP i urin för att mäta cytostatikaexponering.



Avstryksprover från läkemedelsförpackningar som innehöll CP analyserades för att utvärdera hur förorenade dessa var. Halterna av CP var låga och bedömdes vara ofarliga för apotekspersonalen som använde personlig skyddsutrustning. På förpackningarna hittades även låga halter av IF, vilket indikerade att detta läkemedel tillverkades i samma fabrik.



Vidare undersöktes fyra arbetsplatser på ett sjukhus där cytostatika användes för att utvärdera graden av förorening på olika ytor samt undersöka hur föroreningar på ytor av CP och IF varierade över tiden. En beredningscentral för cytostatika på ett sjukhusapotek samt tre onkologiska vårdavdelningar undersöktes och på varje arbetsplats valdes mellan 10-13 ytor ut och dessa provtogs mellan 7-8 gånger under nio månaders tid. Luft provtogs i sjukhusapoteket under en arbetsdag. Biologisk övervakning av personalen på de undersökta arbetsplatserna genomfördes i samband med ett mättillfälle på ytor.



Variationen av ytföroreningen av CP och IF var ganska låg över tiden, speciellt på de undersökta golven. På de flesta av de undersökta ytorna på de fyra arbetsplatserna fanns låga halter av CP och IF. Dock hittades kraftigt förhöjda halter av CP och IF på golven vid patienttoaletterna på de tre undersökta vårdavdelningarna. Städpersonalen använder inte tillräckligt bra personlig skyddsutrustning och kan därför komma i kontakt med cytostatika via huden. Inga halter av CP kunde påvisas i luften på sjukhusapoteket och inga halter av biomarkörer kunde påvisas i urinen från personalen.



Det kan vara en arbetsmiljörisk att ha långvarig kontakt med dessa läkemedel då skador på arvsmassan kan uppstå. En hög tillfällig exponering kan även ge fosterskador. Det är därför viktigt att man använder rätt personlig skyddsutrustning samt att man hanterar cytostatika så inneslutet som möjligt. Information och utbildning till personal som kommer i kontakt med cytostatika är viktigt.

• author: Hedmer, Maria
• supervisor: Bo A Jönsson
• opponent: Docent Eriksson, Kåre, Yrkesmedicin, Umeå Universitet, Umeå
• organization: Division of Occupational and Environmental Medicine, Lund University
• publishing date: 2006
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Environmental Health and Occupational Health
• keywords: industrial medicine, Occupational health, plasma, urine, renal clearance, risk evaluation, biological monitoring, air monitoring, wipe sampling, occupational exposure, ifosfamide, antineoplastic drugs, cyclophosphamide, Yrkesmedicin, arbetsmiljömedicin
• pages: 128 pages
• defense location: Föreläsningssal F3, Universitetssjukhuset i Lund
• defense date: 2006-05-12 09:15:00
• external identifiers: scopus:32644437821
• ISBN: 91-85481-81-5
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: M Hedmer, BAG Jönsson and O Nygren. 2004. Development and validation of methods for environmental monitoring of cyclophosphamide in workplaces J Environ Monit., vol 6 pp 979-84.; M Hedmer, A Georgiadi, E Rämme Bremberg, BAG Jönsson and S Eksborg. 2005. Surface contamination of cyclophosphamide packaging and surface contamination with antineoplastic drugs in a hospital pharmacy in Sweden Ann Occup Hyg., vol 49 pp 629-37.; M Hedmer, P Höglund, E Cavallin-Ståhl, M Albin and BAG Jönsson. . Validation of urinary excretion of cyclophosphamide as a biomarker of exposure by studying its renal clearance at high and low plasma concentrations in cancer patients (submitted); M Hedmer, H Tinnerberg, A Axmon and BAG Jönsson. . Repeated wipe sampling of antineoplastic drugs and biological monitoring of personnel working in a hospital pharmacy and an oncology clinic (submitted)
• id: 441f77f2-d297-410e-a710-f5d5931e2137 (old id 546643)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:57:26
• date last changed: 2022-01-28 08:17:02