Computational modelling in systems biology: from rewriting cell fates to detecting tumours

Abstract

Computational modelling is becoming an increasingly important tool in biological research. By performing computer simulations of models, it becomes possible to test theories about a biological system against experimental data. Simulations can also be used as a replacement for experiments otherwise unattainable. Well-constructed models have great predictive power which helps improve experimental protocols. All four papers included in this thesis concern the development of computational models of different nature and in different application areas.

In Paper I, we develop CELLoGeNe, a software tool which maps Boolean implementation of gene regulatory networks (GRNs) into energy landscapes. Within this framework, cell commitment and reprogramming are considered as movements in an energy landscape. As a part of CELLoGeNe, we develop a tool for visualising multi-dimensional energy landscapes in more than three dimensions. Furthermore, we provide a tool for stochastically analysing the shape of the energy landscape by simulating cell reprogramming in the form of weighted random walks in a landscape. Finally, we demonstrate CELLoGeNe on two GRNs governing different aspects of induced pluripotent stem cells, identifying experimentally validated attractors and revealing potential reprogramming roadblocks.

In Paper II, we develop a multi-scale model for early T-cell development. This multi-scale model contains a transcriptional level, an epigenetic level and a proliferation level. The model is tuned to experimental data and predicts state-switching kinetics validated with clonal data. In Paper III, we further develop this model by placing it into an agent-based framework. We use the full model to dissect the mechanism of when T-cell progenitors decide to commit the T-cell lineage and what role inheritance plays in the decision.

In Paper IV, we develop a machine learning tool that automatically detects skin tumour borders, which could provide useful aid to surgeons. We use data from hyperspectral images, training artificial neural networks only on spectra from small regions representing either healthy tissue or tumour. Then, the trained networks are used to generate prediction. Thereafter, a segmentation algorithm determines the skin tumour borders. Our approach therefore circumvents the need for a complete ground truth image. A separate model instance is trained for each individual patient which makes our approach interesting for emerging precision skin tumour diagnostics where adaptability toward the individual is key.

Abstract (Swedish)

Beräkningsmodelleringar har blivit ett allt mer viktigt verktyg inom biologisk forskning. Genom att utföra datorsimuleringar av modeller blir det möjligt att testa hur teorier om biologiska system förhåller sig till experimentell data. Simuleringar kan även användes som ersättning för potentiellt ogenomförbara experiment. En välkonstruerade modells förmåga att göra förutsägelser kan hjälpa till att förbättra experimentella protokoll. Alla fyra papper som ingår i den här avhandlingen berör utvecklingen av olika typer av beräkningsmodeller inom olika applikationsområden.

I Artikel I utvecklar vi CELLoGeNe, ett program som omvandlar Boolesk implementering av genreguleringsnätverk till energilandskap. Inom det här ramverket kan cellulär omprogrammering och beslutsfattning betraktas som förflyttningar i ett energilandskap. Som en del av CELLoGeNe utvecklar vi ett verktyg för att kunna visualisera mångdimensionella energilandskap som spänns upp i mer än tre dimensioner. Dessutom tillhandahåller vi ett verktyg för stokastisk analys av energilandskapens form genom att simulera cellomprogrammering som viktad slumpvandring i landskapet. Slutligen demonstrerar vi hur CELLoGeNe kan appliceras på två genreguleringsnätverk som sty olika aspekter av inducerade stamceller där vi identifierar experimentellt validerade attraktorer och finner potentiella omprogrammeringsblockader.

I Artikel II utvecklar vi en mångnivåsmodell som beskriver den tidiga utvecklingen av T-celler. Den här mångnivåsmodellen består av en transkriptionsnivå, en epigenetisk nivå och en celldelningsnivå. Modellen är anpassad till experimentell data och förutsäger en tillståndsbytande kinematik som valideras med klondata. I Artikel III vidareutvecklar vi den här modellen genom att placera din i ett agentbaserat ramverk. Vi använder den kompletta modellen för att på djupet förstå mekanismen som styr när föregångare till T-celler beslutar sig för att utvecklas inom T-cellslinjen och för att undersöka vilken roll ärftlighet spelar i beslutsprocessen.

I Artikel IV utvecklar vi ett maskininlärningsverktyg som automatiskt kan finna hudtumörers gränser och därmed skulle kunna underlätta för kirurger. Vi använder data från hyperspektrala avbildningar av tumörer och låter artificiella neuronnätverk träna endast på små regioner av antingen frisk vävnad eller tumörer. De tränade nätverken används för att klassificera pixlarna i bilder av tumörer. Därefter används en segmenteringsalgoritm för att bestämma tumörens gräns. Vårt tillvägagångssätt undviker behovet av att ha en komplett annoterad bild, En separat modell tränas för varje enskild patient vilket får vårt tillvägagångssätt att vara med tanke på det snabbt växande fältet personanpassad hudtumörsdiagnostik där anpassning till varje enskild patient är av största vikt.

• author: Andersson, Emil
• supervisor: Victor Olariu Annell; Carl Troein
• opponent: Associate Professor Dr. Trusina, Ala, Niels Bohr Institute, University of Copenhagen, Denmark
• organization: Centre for Environmental and Climate Science (CEC)
• alternative title: Beräkningsmodellering inom systembiologi: från omskrivning av cellöden till att upptäcka tumörer
• publishing date: 2023-11-14
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Biophysics; Bioinformatics and Systems Biology; Developmental Biology
• keywords: Beräkningsmodeller, Systembiologi, Genreguleringsnätverk, Cellomprogrammering, Energilandskap, iPSC, Agentbaserad modellering, T-cellsutveckling, Maskininlärning, Tumördiagnostik, Computational modelling, Systems biology, Gene regulatory network, Cell reprogramming, Energy landscape, iPSC, Agent-based modelling, Multi-scale modelling, T-cell development, Machine learning, Tumour diagnostics
• pages: 255 pages
• defense location: Blue hall, Ecology building, Sölvegatan 37, Lund
• defense date: 2023-12-08 10:00:00
• ISBN: 978-91-8039-859-6
• ISBN: 978-91-8039-860-2
• project: Computational Science for Health and Environment
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 5a841b0d-83e9-414f-ab60-5daa8752ff1b
• date added to LUP: 2023-11-14 10:46:56
• date last changed: 2023-11-15 03:05:48