Beyond Survival - Cognition after Pediatric Brain Tumor

Abstract

Background: Pediatric Brain Tumor (PBT) survivors suffer from cognitive sequelae, especially within the areas of cognitive tempo, attention, executive function and memory. The cognitive difficulties are often accentuated over the years, but knowledge about the long term trajectory is still scarce.

Aim: The aim of this thesis was to examine cognitive sequelae after Pediatric Brain Tumor (PBT); risk factors, common difficulties, development and neuroimaging correlates.

Methods: In study I, data from medical logs were used to examine characteristics of the patients who got access to neuropsychological services, compared to those who did not. In study II, data from 70 neuropsychological assessments were used to describe common cognitive impairments and to find risk factors. In study III, patients were invited to a follow-up study 10-13 years after diagnosis. Neuropsychological and neuroimaging data were collected and the two were compared. In study IV, longitudinal cognitive data from 173 patients were analyzed in order to describe development over time and to find risk factors for a negative development.

Results: Study I: There were few differences between referred and non-referred patients. Study II: Patients had generally suppressed IQ and difficulties with executive function, memory, cognitive processing speed and attention. Risk factors were Whole-Brain Radiation Therapy (WBRT), large tumors, young age at diagnosis and male sex. Study III: Radiated as well as non-radiated patients had white matter abnormalities. Correlation between neuroimaging and cognition was low when group based statistics were used, but increased when a personalized method was used. Study IV: Most cognitive abilities showed a decline in age related scores over time unconsidered treatment given. Risk factors for impaired cognitive function at diagnosis were: male sex, WBRT, supratentorial lateral tumor, young age at diagnosis, larger tumor size and treatment with chemotherapy.

Conclusions: A systematic neuropsychological follow-up is important. Risk factors for cognitive impairment and IQ decline are WBRT, large tumors, young age at diagnosis, male sex, supratentorial lateral tumor, and treatment with chemotherapy. A decline in IQ after PBT is common, unconsidered treatment given. Personalized methods of research would contribute significantly to our understanding of cognitive sequelae after PBT and its relation to neuroimaging.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bakgrund

Hjärntumör hos barn är en relativt ovanlig sjukdom som drabbar cirka 70 barn i Sverige årligen. Under de senaste 40 åren har överlevnaden i barnhjärntumör ökat avsevärt från under 40 % till över 70 %. Överlevnaden har inte varit utan pris och många barn får kognitiva svårigheter efter behandlingen, t.ex. problem med långsamhet, dåligt minne, bristande uppmärksamhet och bristande exekutiva svårigheter. Detta har skapat en ny grupp patienter i behov av stöd och rehabilitering och det är denna grupps behov som ligger till grund för denna avhandlings fyra studier.

Gruppen barn/unga vuxna som överlevt en hjärntumör i barndomen är inte en homogen grupp och spektret löper från dem som får en grav intellektuell funktionsnedsättning (mental retardation) till dem som inte har några kognitiva svårigheter alls. Vilka och hur mycket svårigheter man får beror på flera olika faktorer: Tumörens typ, storlek och lokalisation, perioder av högt intrakraniellt tryck, operationskomplikationer, vilken behandling som ges och vilka andra komplikationer man får efter behandlingen, t.ex. epilepsi eller hormonbortfall. Faktorer hos det enskilda barnet spelar också in, framför allt har man funnit att låg ålder vid diagnos är en riskfaktor för kognitiva svårigheter. Cirka 10 % av dem som får hjärntumör i barndomen har ett s.k. neurokutant syndrom t.ex. neurofibromatos eller tuberös skleros. Dessa genetiska syndrom orsakar förändringar i hjärnan och på huden och hjärntumör är ett av raden av symptom som kan förekomma. Kognitiva svårigheter är vanligare hos dem med neurokutana syndrom än i normalbefolkningen vilket man måste ta hänsyn till när man studerar kognition efter hjärntumörer. Vissa studier har visat att kön påverkar vilka svårigheter man får och några har pekat ut kvinnligt kön som en riskfaktor.

Kognitiva svårigheter efter hjärntumör i barndomen har kopplats till förändringar i hjärnans vita substans, framför allt hos dem som fått strålbehandling. Man har funnit att större kognitiva svårigheter hänger ihop med minskad mängd vitsubstans.

Vi har idag precis börjat förstå hur långtidsförloppet för de kognitiva svårigheterna efter hjärntumör i barndomen ser ut. Tidigare studier har framför allt undersökt barn som strålbehandlats mot hela hjärnan och funnit att de kognitiva problemen ofta ökar över åren, inte för att man går tillbaka i utvecklingen utan för att man utvecklas långsammare. Riskfaktorer för långsam utveckling är låg ålder vid diagnos, strålbehandling mot hela hjärnan, högt intrakraniellt tryck vid diagnos, kvinnligt kön och högre IQ vid diagnos.

Syftet med studierna i avhandlingen

Syftet med de fyra studierna i avhandlingen var att undersöka vilka kognitiva svårigheter personer som behandlats för hjärntumör i barndomen får, hur dessa svårigheter utvecklas över tid och vilken överensstämmelse det finns mellan bilder av hjärnan och svårigheterna. Vidare ville vi undersöka riskfaktorer för kognitiva komplikationer och för långsammare utveckling. Ytterligare ett syfte var att utvärdera neuropsykologiska uppföljningsrutiner efter barnhjärntumör. Vi sökte svar på följande frågor:

1/ Vilka kognitiva svårigheter har personer som behandlats för hjärntumör?

2/ Hur utvecklas svårigheterna över tid?

3/ Hur ser sambandet ut mellan kognitiva svårigheter och det man ser på en avbildning av hjärnan, en magnetkamerabild?

4/ Vilka riskfaktorer finns det för kognitiva svårigheter och kognitiv tillbakagång?

5/ Vem får tillgång till neuropsykologiskt stöd?

Metod

Alla studierna är gjorda på Skånes Universitetssjukhus i Lund, där samtliga personer under 18 år, som bor i södra sjukvårdsregionen och som insjuknar i hjärntumör behandlas. Neuropsykolog har funnits på sjukhuset sedan 1995 och under perioden 1995-2006 erbjöds sådant stöd endast till dem som remitterats. Från 2006 startade en systematisk neuropsykologisk uppföljning med målet att alla insjuknade skulle ha möjlighet få en grundläggande bedömning. Denna uppföljning innebar att samtliga patienter fick en kort neuropsykologisk bedömning vid insjuknandet, 1, 3 och 5 år efter diagnos samt vid 18 års ålder.

I de fyra studierna undersöks sammanlagt 215 unika patienter. Under åren 1993-2013 insjuknade totalt 300 personer under 18 år i hjärntumör i södra Sverige och 275 av dem överlevde mer än ett år. Detta innebär att avhandlingens studier omfattar 78% av de patienter som diagnosticerats under 21 år och överlevt mer än ett år.

Följande metoder användes för respektive studie:

Studie 1: Gjordes för att undersöka vem som fått tillgång till neuropsykologiskt stöd. Journaldata samlades in för alla 132 patienter som insjuknat 1993-2004 och de 64 patienter som fått neuropsykologiskt stöd jämfördes med de 68 som inte fått det.

Studie 2: Gjordes för att för att undersöka vilka kognitiva svårigheter patienterna fått efter sin hjärntumör och vilka faktorer som hade samband med dessa svårigheter. Journaldata för alla patienter som fått en neuropsykologisk bedömning 1995-2006 samlades in. Dessa data undersöktes sedan med en statistisk metod (multipel linjär regression) som innebär att man undersökte vilka faktorer som samvarierar med resultaten på kognitiva tester.

Studie 3: Gjordes för att undersöka sambandet mellan kognitiva svårigheter och en hjärnavbildning, d.v.s. en bild från en magnetkameraundersökning (MR-bild). Patienter som insjuknat 1995-1998, inbjöds till en studie 10-13 år senare och 16 personer valde att delta. Dessa deltagare fick göra omfattande neuropsykologiska test och genomgå en magnetkameraundersökning. Dessa två undersökningar jämfördes med varandra på två sätt, dels ett där grupper jämförs statistiskt med varandra, dels ett mer individualiserat sätt, där neuropsykolog och neuroradiolog gemensamt diskuterade varje individ och tog hänsyn till samtliga data som fanns om varje enskild deltagare.

Studie 4: Gjordes för att undersöka hur de som haft hjärntumör i barndomen utvecklas kognitivt över tid och vilka faktorer som samvarierade med en negativ utveckling. Samtliga patienter som insjuknat 2001-2013 och överlevt mer än ett år, ingick i studien samt de patienter som fyllde 18 år 2006-2013. Tillsammans undersöktes 173 patienter som bedömts neuropsykologiskt vid 433 olika tillfällen. Data från dessa bedömningar samlades in och analyserades med en statistisk metod, multilevel mixed models. Denna metod är en utökad form av linjär regression där man förutom att se vilka faktorer som samvarierar med varandra också kan analysera varje individs utveckling över tid.

Resultat

Studie 1 visade att de som remitterades för neuropsykologisk undersökning hade större tumörer, fler recidiv och oftare högt intrakraniellt tryck vid diagnos, men i övrigt fanns inga skillnader mellan grupperna. Många av dem som inte remitterades hade riskfaktorer för kognitiva svårigheter, t.ex. hade de strålbehandlats och flera av dem hade också kognitiva svårigheter dokumenterade i den medicinska journalen.

Studie 2 visade att patienterna vid den neuropsykologiska utredningen hade generellt sänkt IQ och svårigheter med exekutiva funktioner, minne, uppmärksamhet och kognitivt tempo. Riskfaktorer för kognitiva svårigheter var strålbehandling riktad mot hela hjärnan, låg ålder vid diagnos, manligt kön och stora tumörer. Det fanns en samvariation mellan kön och tumörstorlek. Pojkar hade större tumörer än flickor bland de patienter som hade högt intrakraniellt tryck som första symptom.

Studie 3: visade att flera av patienterna som deltog i studien hade förhållandevis normala kognitiva funktioner, medan några få av dem hade ganska stora svårigheter. Både de som fått strålbehandling mot hjärnan och de som inte fått det hade förändringar i hjärnans vita substans utöver den direkta skadan som orsakats av själva tumören. Sambandet mellan MR-bilderna och kognitiva svårigheter, om man undersökte detta genom att jämföra grupper statistiskt, var inte starkt, men tydliga samband fanns om man gjord en individualiserad analys fall för fall. Fakta som gjorde att sambandet mellan MR-bilden och den kognitiva funktionen ökade var t.ex. att man vägde in data om patientens kognitiva svårigheter innan diagnos eller att man tog hänsyn till om avvikelserna fanns i särskilt sårbara områden i hjärnan.

Studie 4: visade att patienter med neurokutana syndrom hade en särskild profil och särskilda riskfaktorer och dessa uteslöts därför från vidare analys. Samtliga patientkategorier hade en avplanande utveckling över tid, d.v.s. de utvecklades inte lika snabbt som jämnåriga och fick därmed sjunkande IQ över tid. Det fanns inga riskfaktorer för en snabbare minskning av IQ över tid, däremot så fanns det flera faktorer som var relaterade till en sämre kognitiv funktion vid diagnos: manligt kön, bestrålning mot hela hjärnan, låg ålder vid diagnos, icke-central tumör i stora hjärnan och behandling med cytostatika. Två kognitiva förmågor, språkligt flöde och språklig inlärning visade sig ha en positiv utveckling över tid.

Slutsatser

Denna avhandlings 4 studier leder fram till följande slutsatser:

Studie 1: För att hitta alla patienter som behöver neuropsykologiskt stöd behöver man ha en systematisk uppföljning för samtliga patienter. Detta behövs också för att kunna utvärdera den cancerbehandling som ges, på flera olika sätt, d.v.s. inte bara genom att titta på överlevnad utan också se vilka kognitiva besvär de som överlever får. Kunskap om existerande riktlinjer för neuropsykologiskt stöd efter hjärntumör i barndomen behöver spridas.

Studie 2: Bestrålning mot hela hjärnan, stora tumörer, låg ålder vid diagnos och manligt kön är riskfaktorer för kognitiva svårigheter efter hjärntumör i barndomen. Vanliga problem är långsamt kognitivt tempo och svårigheter med exekutiva funktioner, minne och koncentration. Om man vill undersöka hur kön påverkar kognitionen efter hjärntumör måste man också ta hänsyn till att pojkar har något större tumörer vid diagnos förutsatt att det första symptomet är högt intrakraniellt tryck. Att pojkar har större tumörer beror sannolikt på deras något större huvuden.

Studie 3: Strålbehandlade såväl som icke strålbehandlade patienter har förändringar i hjärnans vita substans. Sambandet mellan dessa förändringar och kognition är komplext och beror på flera olika faktorer; vilka olika saker som påverkat hjärnan negativt, genetik, ålder då tumören diagnostiseras och en varierande sårbarhet inom hjärnan. Studier som undersöker sambandet mellan hjärnans struktur och kognition efter hjärntumör vinner på att man kompletterar det traditionella grupp-orienterade perspektivet med ett mer individualiserat perspektiv där man försöker ta hänsyn till helheten kring varje individ.

Studie 4: Efter hjärntumör i barndomen ser man på gruppnivå en avplanande utveckling med sjunkande IQ över tid, troligtvis beroende på en långsammare utvecklingstakt. Detta gäller samtliga patientkategorier oavsett vilken behandling som givits och det finns inga särskilda riskfaktorer som påverkar utvecklingstakten. Vissa språkliga färdigheter utgör ett undantag eftersom dessa verkar förbättras över tid. Riskfaktorer för större kognitiva svårigheter vid diagnos är manligt kön, strålbehandling mot hela hjärnan, tumör i storhjärnans icke-centrala delar och behandling med cytostatika.

• author: Tonning Olsson, Ingrid
• supervisor: Sean Perrin; Aki Johanson; Johan Lundgren; Lars Hjorth
• opponent: Professor Smedler, Ann-Charlotte, Psykologiska Institutionen, Stockholms Universitet
• organization: Department of Psychology; Paediatrics (Lund)
• publishing date: 2015
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Psychology
• keywords: Pediatric Brain Tumor, Cognition, Late sequelae, Cranial Radiation Therapy, Neuropsychology
• pages: 100 pages
• defense location: LUX aula, Helgonavägen 3
• defense date: 2015-11-10 13:15:00
• ISBN: 978-91-7623-488-4
• ISBN: 978-91-7623-489-1
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 7c7d187e-86dd-4642-a89b-0c33932bc83b (old id 8047156)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:37:43
• date last changed: 2019-12-20 11:44:55