Pancreatic Growth and Secretion. An Experimental Study on Growth Factors in Rat and Mouse

Abstract

The pancreas is a central organ in the digestion of food as well as in glucose metabolism. Its two major functions are exocrine and endocrine secretion. These are meticulously regulated processes that depend on hormonal response to gastrointestinal contents and blood glucose levels through feedback mechanisms, but also to the status of pancreas in health and diseases. The present thesis aimed at further defining regulators of pancreatic growth, maintenance and secretion. A certain focus was set on the role of epidermal growth factor (EGF).



The main regulator of pancreatic integrity and growth is cholecystokinin (CCK), which is regulated by a feedback mechanism involving pancreatic juice and bile. Inducing high plasma levels of CCK for 4 weeks, by a pancreatic-biliary diversion in rats, resulted in an increase in pancreatic weight and content of DNA, but not in an increased capacity to secrete amylase. The contents of amylase and lipase in the pancreas were decreased. Continuous infusion of EGF to mouse was found to increase pancreatic weight but not the contents of protein or amylase. A strong mitogenic stimulus on all cell types in the exocrine pancreas was found, along with increased mucosal thickness in the small intestine. No effect was seen in colon. Transforming growth factor alpha (TGF-α), which binds to the same receptor as EGF, induced hypertrophy in pancreas without affecting DNA synthesis. TGF-α gave a strong response in cell number when administrated to a human pancreatic cancer cell line, an effect blocked by an EGF receptor tyrosine kinase inhibitor, tyrphostin. EGF infused to rats was excreted in the bile and increased the joint biliary and pancreatic secretion rate in a dose dependent manner, an effect that was absent when bile was diverted. The EGF receptor has been demonstrated on the β-cells in rat. Injection of EGF decreased the blood insulin levels in rats. After glucose injection this effect was reversed. In summary, endogenous CCKemia stimulates pancreatic growth but decreases the content of pancraetic enzymes. Further, EGF probably, at least partly, exerts its effects on the pancreas and the proximal gastrointestinal tract in rats after excretion with bile. Bile and EGF seem to be important regulators of pancreatic growth and functions as well as the growth of the mucosa of the proximal gastrointestinal tract. EGF also affects blood insulin levels. EGF and TGF-α induce proliferation in a human pancreatic cell line, an effect inhibited by tyrphostins.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Bukspottkörteln, pancreas, är ett viktigt organ för ämnesomsättningen. Dess viktigaste funktioner är att tillverka enzymer och bikarbonat som utsöndras till tolvfingertarmen, duodenum samt hormoner som utsöndras till blodbanan. De viktigaste enzymerna är amylas som bryter ned olika sockerarter och stärkelse, lipas som bryter ned fett och trypsin som bryter ned proteiner. Bikarbonat utsöndras till tolvfingertarmen för att neutralisera den sura magsaften som tillsammans med maginnehållet töms till tolvfingertarmen. De mest betydelsefulla hormonerna som pancreas bildar är insulin och glukagon. Insulin bildas i β-cellerna i pancreas och utsöndras som svar på ökad glucos (sockerart) halt i blodet och resulterar i att kroppens vävnader kan ta upp sockret. Glukagon å andra sidan utsöndras som svar på för låga sockerhalter i blodet och leder bl.a. till att sockerdepåer i levern mobiliseras och kan användas av kroppens celler. Cancer i bukspottkörteln (pancreascancer) är en allvarlig sjukdom. Den enda kurativa (botande) behandlingen är en operation. Denna operation är komplicerad och resulterar i lång sjukhusvård efter ingreppet. Trots operation är prognosen för pancreascancer dålig och de allra flesta patienter dör inom ett fåtal år. Cellgiftsbehandling kan ge förlängd överlevnad och en bättre livssituation för patienten. De dåliga resultaten av tillgängliga metoder för behandling av pancreascancer kräver att alternativa eller kompletterande behandlingsmetoder utvecklas. För att kunna utveckla sådana metoder behövs mer grundläggande kunskap gällande pancreas tillväxtreglering och övriga fysiologiska funktioner. Slemhinnorna i magsäcken och i tarmarna har en viktig funktion och skador på dessa kan få allvarliga konsekvenser som t.ex. magsår och att bakterier kan förflyttas från tarmlumen ut till bukhålan. Vissa tillväxtfaktorer har visat sig ge tillväxt av och skydda dessa slemhinnor. Diabetes typ 2, åldersdiabetes, kännetecknas av att det utsöndrade insulinet har sämre effekt på kroppens vävnader vad gäller sockerupptaget. Detta leder i början av sjukdomen till att β-cellerna i pancreas producerar mer insulin och man får då högre halter av detta hormon i blodet. Höga halter av insulin i blodet har visat sig ge komplikationer bl.a. i blodkärlen.



I delarbete 1 och 2 undersöktes effekten av en tillväxtfaktor, EGF (epidermal growth factor) på tillväxten av cellerna i bukspottkörteln, spottkörtlarna och på cellerna i slemhinnorna i magsäcken och i tarmarna på möss. Det visade sig att EGF utövade en tillväxtfrämjande effekt på spottkörtlarna, i pancreas och på slemhinnan i magsäcken och den övre delen av tarmen. I arbete 5 utvärderades om tillfört EGF påverkar utsöndringen av pancreassaft. Man såg en liten effekt som troligen inte är av betydelse för pancreas funktion. Tidigare har man sett att galla och pancreassaft har en tillväxtstimulerande funktion på cellerna i tarmen. I vårt försök utsöndrades en stor andel av tillfört EGF med gallan. Den stimulerande effekten av galla på tarmslemhinnan utgörs troligen, åtminstone till en viss del, av EGF som tagits upp från blodbanan. Det viktigaste hormonet som reglerar tillväxt av pancreas är cholecystokinin (CCK). Man kan öka CCK halterna i blodet genom att antingen injicera CCK eller genom att utföra en operation (pancreatico-biliary diversion, PBD) som gör att kroppen ökar produktionen av hormonet. Injektioner av CCK har i tidigare studier visat sig leda till att pancreas ökar i storlek och även att enzyminnehållet i körteln ökar. I delarbete 3 utfördes PBD på råttor vilket ledde till att pancreas ökade i storlek. Funktionen förbättrades inte eftersom förmågan att utsöndra enzymer inte ökade. Funktionen av en pancreas som stimulerats till tillväxt av ökad CCK-halt är således beroende på hur CCK har tillförts. Tidigare arbeten har visat att vävnad från pancreascancer innehåller en ökad mängd av tillväxtfaktorerna EGF och TGF-α (transforming growth factor alpha) samt den receptor som båda dessa faktorer verkar genom. I arbete 4 undersöktes den stimulerande effekten av EGF och TGF-α på kultur av pancreascancerceller från människa. Även effekten av en substans (tyrfostin) som hämmar funktionen av EGF/TGF-α receptorn studerades. Stimulering med EGF och TGF-α resulterade i ökad tillväxt av cancercellerna. Receptorhämmaren, tyrfostin, orsakade en kraftig tillväxtminskning hos cancercellerna. Tyrfostin verkar därför ha en möjlig potential som behandlingsalternativ vid pancreascancer. Vidare studier krävs dock för att undersöka detta vidare. Tillväxtfaktorer, som t.ex. EGF, verkar genom att binda till receptorer på cellytan. Man har tidigare hittat receptorer för EGF på ytan av pancreas β-celler. Syftet med arbete 6 var att undersöka om EGF påverkade insulinfrisättningen från β-cellerna hos råttor, och om blodsockerhalten påverkades. EGF visade sig ha en tendens att sänka halten av insulin i blodet. Denna effekt kunde inte ses om man höjde blodsockerhalten genom att ge socker varför denna effekt ej bedömdes vara av värde som behandlingsalternativ.

• author: Hjalmarsson, Claes
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Docent Gasslander, Thomas, Vrinnevisjukhuset, Norrkoping, Sweden
• organization: Department of Clinical Sciences, Malmö
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery
• keywords: oncology, Cytology, PBD, insulin, B-cells, bile, pancreatic cancer, intestine, secretion, pancreas, proliferation, tyrphostins, CCK, epidermal growth factor, transforming growth factor alpha, cancerology, Cytologi, onkologi, cancer, Surgery, orthopaedics, traumatology, Kirurgi, ortopedi, traumatologi
• pages: 122 pages
• defense location: Department of Surgery, Malmo University Hospital
• defense date: 2004-05-19 10:15:00
• ISBN: 91-628-6063-1
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: All experiments in this thesis, if not otherwise mentioned, were carried out at the Departments of Surgery, Faculty of Medicine, Lund and Malmö, Sweden (papers I-VI). All papers will be referred to in the text by their Roman numerals; Article: I. Ohlsson B, Jansen C, Ihse I, Axelson J. Epidermal growth factor induces cellproliferation in mouse pancreas and salivary glands. Pancreas 1997;14:94-98.II. Jansen C, Ihse I, Axelson J. Epidermal growth factor induces increased mucosal thickness of the small intestine in mouse. Eur Surg Res 1997;29:447-454. Article: III. Axelson J, Jansen C, Sternby B, Björkman A, Rehfeld JF, Ihse I. Pancreatic growth after pancreatico-biliary diversion does not increase the capacity to secrete amylase. Eur Surg Res 1999;31:187-195. Article: IV. Kullenberg B, Jansen C, Fredäng N, Ohlsson B, Axelson J. Transforming growth factor alpha (TGF-α) increases cell number in a human pancreatic cancer cell line but not in normal mouse pancreas. Int J Pancreatol 2000;28:199-205. Article: V. Jansen C, Nexø E, Ihse I, Axelson J. Intravenously administered human epidermal growth factor in the rat – Biliary excretion and influences on pancreatic secretion. Eur Surg Res 2003;35:81-85. Article: VI. Jansen C, Lundquist I, Axelson J, Ohlsson B. Does epidermal growth factor participate in the regulation of glucose and insulin levels? Manuscript. The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Surgery Research Unit (013242220), Emergency medicine/Medicine/Surgery (013240200)
• id: 87f3a072-b162-4dc9-aadb-afc056f1b558 (old id 467012)
• date added to LUP: 2016-04-04 12:05:58
• date last changed: 2021-01-12 08:58:36