Phenotype and function of intestinal CD103+ dendritic cells

Abstract

Mucosal tissues such as the intestine present an enormous surface area to the outside environment and are continually exposed to foreign antigens in food and microflora. Thus, the intestinal mucosa must must remain tolerant to these innocuous antigens while at same time be able to mount effective immune responses to pathogens. Intestinal dendritic cells (DCs) and macrophages, found throughout the villous lamina propria and intestinal lymphoid tissue in both mice and humans are thought to play key roles in this process. DCs at these sites constantly sample and process both luminal and self-antigens and are key players in presenting these antigens to T cells. Recently, intestinal CD103+ DCs have been shown to promote induction of both gut homing receptors on responding T cells and differentiation of FoxP3+ regulatory T cells via the vitamin A metabolite retinoic acid (RA). Another intestinal DC/macrophage subset, expressing the chemokine receptor CX3CR1+ has been suggested to take up intestinal luminal antigens via transepithelial dendrites. The focus of this thesis has been to phenotypically and functionally characterize intestinal CD103+ DCs and to investigate the mechanisms that underlie their enhanced ability to generate gut homing T cells.



In this thesis we demonstrate that CD103+ DCs present in the murine small intestinal mucosa and draining mesenteric lymph nodes (MLN) have an enhanced ability to deliver RA signals and induce gut homing receptors on responding T cells in vitro compared to CD103- DCs and CD103+ DCs outside the intestine. Importantly we show that that CD103+ DCs also are present in human MLN and have a similar ability to induce RA dependent gut tropism on T cells. We demonstrate that CD103+ DCs and CX3CR1+ cells are non- overlapping populations of intestinal cells that differ both in phenotype and in function. Our results suggest that CD103+ DCs are the major migratory DC population in the intestinal mucosa and play a central role in initiating immune responses to luminal antigen in draining MLNs. In contrast we find that CX3CR1+ cells resemble tissue macrophages, are non-migratory and inefficient at activating naïve T cells. We further show that both populations have different growth factor requirements and turnover rates in the intestinal mucosa. We have also examined potential mechanisms underlying the selective ability of intestinal CD103+ DCs to metabolize vitamin A. Results from these studies suggest that the Vitamin A metabolite RA itself induces retinol-metabolizing activity in CD103+ DCs in vivo, and that bile is an important source of these retinoids.



Collectively, these studies have contributed to our knowledge of the mechanisms regulating intestinal immune responses and will hopefully lead to novel strategies for treatments for intestinal inflammatory diseases and mucosal vaccine design.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Vårt immunsystem består av ett nätverk av olika sorters celler och molekyler, vars uppgift är att försvara oss mot patogener (sjukdomsalstrande organismer) som till exempel virus och bakterier, medan det samtidigt måste tolerera proteiner och ämnen som finns naturligt i vår kropp. Immunsystemet kan delas upp i två delar; det medfödda (eller ospecifika) och det adaptiva (eller specifika) försvaret. Det medfödda immunförsvaret består av proteiner och celler som känner igen strukturer som är gemensamma för många patogener. Det adaptiva immunförsvaret består främst av celler vilka specifikt kan känna igen olika delar av patogener.



En typ av celler som ingår i det adaptiva immunförsvaret är T-celler. Varje T cell har en unik förmåga att känna igen en del av ett visst ämne (så kallat antigen) som finns i till exempel bakterier och virus. För att T-celler ska känna igen ett visst antigen krävs att antigenet visas upp av antigen-presenterande celler, vilka utgörs av dendritceller och makrofager. Dessa dendritceller och makrofager kan ta upp proteiner från sin omgivning, bryta ner dem och sedan visa upp delar av de nerbrutna proteinerna (antigenen) på sin yta. När en T cell hittar en antigen-presenterande cell som visar upp det antigen som T-cellen i fråga känner igen så börjar den T-cellen dela sig. Detta sker framför allt i lymfnoder och ger upphov till många aktiverade T-celler, som nu är kapabla till att döda infekterade celler eller till att aktivera, reglera eller locka till sig andra celler som ingår i immunförsvaret. Aktiveringen av T-cellerna, men också T-cellernas förmåga att efter aktivering rekryteras till olika vävnader, till exempel tarm, hud eller lungor (där T-cellerna till exempel kan döda infekterade celler) styrs av antigen-presenterande celler, främst dendritceller. Rekryteringen av aktiverade T-celler till olika vävnader möjliggörs av olika molekyler som uttrycks på ytan av aktiverade T-celler samt molekyler som uttrycks specifikt i olika vävnader.



I denna avhandling vi studerat vilka olika populationer av antigen-presenterande celler det finns i tunntarmen hos möss samt hur dendritceller från tunntarm kan styra T-celler till att rekryteras till tunntarmen. Eftersom tunntarmen och dess slemhinna oavbrutet utsätts för ämnen och strukturer via mat och tarmbakterier är det viktigt att immun-reaktionerna här är väl styrda. Defekter i styrningen av immunförsvaret i tarmen kan bland annat ge upphov till okontrollerad rekrytering av T-celler vilket kan ses vid inflammatoriska tarmsjukdomar, som till exempel Crohns sjukdom.



I artiklarna som ingår i den här avhandlingen har vi visat att det i tunntarmen i möss finns två stora populationer av antigen presenterande celler. Dessa celler kan identifieras genom att de har olika protein på sin yta, nämligen CD103 och CX3CR1. De celler som har CD103 på sin yta kan vandra via lymfatiska kärl från tunntarmen till de närliggande mesenteriska lymfnoderna. De är också effektiva i att aktivera T-celler vilka då samtidigt kan styras till att uttrycka ett protein som kallas CCR9. CCR9 är sedan tidigare känt för att medverka till att T-celler rekryteras till tunntarmen. De celler som har CX3CR1 på sin yta kan däremot inte vandra till de mesenteriska lymfnoderna. De är dessutom mindre effektiva i att aktivera T-celler och kan inte heller styra T-celler till att uttrycka CCR9. Å andra sidan verkar celler som har CX3CR1 på sin yta vara bättre på att ta upp proteiner från sin omgivning jämfört med dendritceller som uttrycker CD103. Alltså har celler med CD103 eller CX3CR1 på sin yta olika funktioner.



Vi har dessutom studerat mekanismer som ligger till grund för hur dendritceller med CD103 på sin yta kan styra T-celler så att de uttrycker CCR9. I dessa studier har vi kommit fram till att Vitamin A kan påverka dendritceller som har CD103 på sin yta så att dessa ökar sitt uttryck av ett enzym som kallas RALDH2. Detta enzym är kritiskt för att celler ska bilda Vitamin A-syra, vilket sedan tidigare har visat sig vara viktigt för att T-celler ska kunna styras till att uttrycka CCR9 och därmed rekryteras till tarmen. Därmed är Vitamin A i tunntarmen viktigt för att dendritceller ska kunna rekrytera T-celler till just tunntarmen.



Vi har också i våra studier funnit att dendritceller med CD103 på sin yta finns i mesenteriska lymfnoder i människor samt att dessa dendritceller, liksom dendritceller i möss som har CD103 på sin yta, kan styra T-celler till att uttrycka CCR9.



Genom dessa studier har vi lärt oss lite mer om hur tarmslemhinnors immunförsvar fungerar, vilket i förlängningen kan bidra till att utveckla mediciner och behandlingar mot inflammatoriska sjukdomar i tarm och andra slemhinnor, men även till att utveckla vacciner.

• author: Jaensson Gyllenbäck, Elin
• supervisor: William Agace; Bengt Johansson Lindbom
• opponent: Dr Kelsall, Brian, Mucosal Immunobiology section, National Institute of Allergy and infectious disease, NIH, USA
• organization: Immunology (research group)
• publishing date: 2011
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Immunology in the medical area
• keywords: CD103, dendritic cell, CX3CR1, small intestine, MLN, CCR9, Vitamin A, retinoic acid
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2011:29
• pages: 108 pages
• defense location: Belfragesalen, D15, BMC, Lund University, Lund
• defense date: 2011-04-08 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86671-77-8
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 8aab3951-afd2-4f19-b4a8-18011e40a18d (old id 1851935)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:49:17
• date last changed: 2023-04-18 20:28:11