Familial Risks of Heart Failure in Sweden

Abstract

Introduction: Despite major advances, the incidence rate and mortality of heart failure (HF) remains high, with a five-year survival of approximately 50%. At the time of inception of this thesis the familial risks of HF, including the aspects of mortality, were largely underdetermined. This thesis is composed of four papers with the main aims as follows:To determine the risk of hospitalization of HF associated with having affected siblings, and the ages at which this hypothesized risk apply (Paper I). To investigate the heritability (h2) of HF and the risk of HF in adoptees as determined by HF in biological and adoptive parents (Paper II). To determine if HF survival time is associated among affected siblings (Paper III). To investigate if mortality risks are increased in subjects with a sibling affected with HF (Paper IV).Methods All studies were based on Swedish nationwide interlinked registry data including the National Patient Register and the Multi-Generation Register to retrieve information of, e.g. family relationships, hospital discharge diagnoses and, in some instances, also hospital outpatient data. Adjustments were made for common HF comorbidities, age, sex and (with the exception of Paper III) aspects of socioeconomic data. Standardized incidence ratios (SIRs) of HF hospitalization were calculated for individuals with siblings hospitalized with HF compared with those whose siblings were not (Paper I). In a cohort study design using unconditional logistic regression, the odds ratios (ORs) of HF hospitalization were calculated in adoptees as determined by adoptive and biological parental hospitalization for HF, respectively. Heritability was estimated by using the Falconer regression method (Paper II). Using Cox regression, mortality hazard ratios (HRs) after first hospitalization for HF was calculated as determined by the survival of a sibling previously hospitalized first time for HF (Paper III). Mortality HRs were calculated for siblings of individuals who had been diagnosed with HF compared with siblings of individuals unaffected by HF as the reference group (Paper IV).Results: The SIR of HF hospitalization was 1.62 (95% CI 1.54–1.70) for subjects with one affected sibling and 15.46 (12.82–18.50) for subjects with two affected siblings. SIRs were highest among the youngest stratum of subjects under the age of 50 years and decreased with age (Paper I). The adoptee OR for HF hospitalization with an affected biological parent was 1.45 (95% CI, 1.04-2.03), whereas no significant association was found with an affected adoptive parent. Heritability of HF was 26% (SE, 14%) (Paper II).The mortality HR after first HF hospitalization for subjects having a sibling with corresponding survival < 5 years was 2.02 (95% CI, 1.32–3.09) (Paper III). Subjects with a sibling affected with HF had a mortality HR of 1.21 (95% CI 1.18–1.25). This risk remained (HR=1.19, 95% CI 1.15–1.23) also among subjects without HF themselves (Paper IV).Discussion: Family history, in the form of affected siblings or biological parents, is an important risk factor for HF. The moderate heritability level in relation to the magnitude of familial risk motivates further genetic studies. Sibling HF is also a risk factor for death. Familial factors may also be important for the prognosis of patients with HF. These results suggest the value of more studies to investigate the genomics influencing the risk of HF and the associated mortality risk. They also indicate that individuals with such a family history may be at increased risk and that clinical evaluation may be considered in select categories of patients.

Abstract (Swedish)

Hjärtsvikt betecknar ett syndrom som innebär att hjärtat har otillräcklig förmåga att försörja kroppen med blod. Detta kan antingen bero på att hjärtat inte kan fyllas med eller stöta ut tillräckligt med mängd blod. Patienter med hjärtsvikt har i allmänhet hög dödlighet, detta trots att stora framsteg har gjorts avseende behandlingen av hjärtsvikt, speciellt sedan 1980-talet. Femårsöverlevnaden för patienter efter att diagnostiserats med hjärtsvikt är bara ungefär 50 %.
Detta arbete och dess delarbeten tog sin utgångspunkt från de relativt sparsamma fynd genetiska studier resulterat i avseende risk för hjärtsvikt och relaterad till detta risk för död. I den vid denna tid enda genomförda familjestudien avseende ärftlighet och hjärtsvikt, the Framingham Heart Study, sågs att barn till en förälder med hjärtsvikt hade 70 % ökad risk för hjärtsvikt. Familjestudier kan ha ett stort värde för att bedöma sjukdomsrisk då de är ett mått på både arv och miljö.
Detta arbete består av fyra delarbeten, i form av registerbaserade familjestudier, som hade följande huvudmål; Vi ämnade dels att undersöka hur risken för hur första sjukhusinäggning för hjärtsvikt var sammankopplat med syskonanhopning av detta utfall (studie 1). Vi sökte också estimera heritabiliteten för hjärtsvikt samt beräkna hur hjärtsvikt hos biologiska respektive adoptivföräldrar påverkar risken för hjärtsvikt hos gällande adoptivbarn (studie 2). Vi avsåg vidare att undersöka om hjärtsviktsöverlevnad hos syskon är sammankopplade (studie 3). I den avslutande studien undersökte vi hur risken för död påverkas av att ha ett syskon som behövt inneliggande sjukhusvård på grund av hjärtsvikt (studie 4).
Samtliga dessa fyra studier var således registerstudier vars anonymiserade huvudsakligen rikstäckande information hade hämtats från Statistiska centralbyrån och Socialstyrelsen. Speciellt betydelsefulla register i alla dessa studier var Patientregistret och Flergenerationsregistret. Patientregistret innehåller bland annat information om sjukhusvårdade patienters diagnoskoder. I Flergenerationsregistret finns information om individers släktband till biologisk mor och far men även om adoptioner. I de statistiska analyser som genomfördes för dessa studier gjordes statistiska justeringar för den påverkan som kön, ålder, socioekonomiska faktorer (ej studie 3) samt viktiga sjukdomar kan ha för risken för hjärtsvikt eller död.
Studie 1 kunde baserat på 23212 hjärtsviktsfall under åren 1987-2010 konstatera att incidensen (antal fall per tidsenhet) av sjukhusinläggningar för hjärtsvikt var mer än 60 % högre hos dem som också hade ett syskon inlagt för hjärtsvikt denna period.
65
Denna incidenskvot var 15 gånger högre hos dem med två drabbade syskon. Denna relativa risk sammanhängandes med syskonpåverkan var högst hos unga individer under 50 års ålder.
I studie 2 följdes 21643 adoptivbarn födda 1942-1990 samt deras adoptivföräldrar samt biologiska föräldrar fram till och med 2015. Baserat 194 adoptivbarn inlagda för hjärtsvikt sågs att adoptivbarn med en drabbad biologisk förälder hade en statistiskt signifikant ökad oddskvot för sjukhusinläggning för hjärtsvikt. Ingen sådant samband fanns mellan adoptivbarn och deras adoptivföräldrar. I denna studie räknade vi också ut heritabiliteten, det vill säga den del av variationen i befolkningen som beror av genetiska faktorer, för sjukhusinläggning för hjärtsvikt. Heritabiliteten estimerades till ungefär 25 %.
Studie 3 undersökte risken för död bland 373 studiepersoner som inlagts på sjukhus med hjärtsvikt under åren 2000 till 2012. Dessa hade också tidigare ett syskon inlagt för hjärtsvikt mellan åren 2000 till 2007. Risken för död var fördubblad hos studiepersonerna med ett syskon som överlevt kortare tid än fem år efter första sjukhusinläggningen.
Studie 4 studerades risken för död under åren 1987-2012 hos 62475 studiepersoner hade som ett proband-syskon inlagd på sjukhus för hjärtsvikt denna tid. Studiepersonerna och dess syskon matchades i storleksrelation 1:5, båda för födelseår och kön, med syskonpar där korresponderande proband-syskon drabbades senare eller inte alls av sjukhusinläggning för hjärtsvikt. Studiepersonernas risk för död var ökad 20 % och detta gällde även om studiepersoner med hjärtsvikt under uppföljningstiden exkluderades.
Sammanfattningsvis sågs i dessa studier att hjärtsvikt hos syskon och biologisk förälder är kopplat till ökad risk för hjärtsvikt. Heritabiliteten för hjärtsvikt bestämdes till 25 % vilket brukar betecknas som måttlig och kan med hänsyn till risk motivera till vidare genetiska studier. Syskonhjärtsvikt sågs också vara en riskfaktor för död. Familjefaktorer, möjligen ärftliga, tycks också viktiga för prognosen hos patienter med hjärtsvikt. Förutom att detta arbete ger ökat stöd för värdet av fortsatt genetiska studier avseende risk för hjärtsvikt samt risken för död vid hjärtsvikt så kan dess resultat också vara värdefulla för att i den kliniska vardagen identifiera riskindivider.

• author: Lindgren, Magnus
• supervisor: Bengt Zöller; Kristina Sundquist; Jan Sundquist; Xinjun Li; Henrik Ohlsson; Gustav Smith; Mirnabi Pirouzifard
• opponent: professor Östgren, Carl Johan, Linköping University, Sweden
• organization: Family medicine, cardiovascular medicine and genetics (research group)
• publishing date: 2020
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cardiac and Cardiovascular Systems
• keywords: Hjärtsvikt, genetik, Epidemiologi, familjära risker, Heart failure, Genetics, Epidemiology, Familial risk
• in: Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2020:16
• pages: 84 pages
• defense location: Agardh föreläsningssal, CRC, Jan Waldenströms gata 35, Skånes Universitetssjukhus i Malmö
• defense date: 2020-03-26 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-876-6
• language: English
• LU publication?: yes
• id: a32fb4ac-7101-478d-96c2-c2791f626863
• date added to LUP: 2020-03-03 12:51:05
• date last changed: 2020-06-16 16:35:41