Folate - Associations with breast cancer depending on intake, metabolism, genetic variation and estrogen receptor status.

Abstract

Folate is a B-vitamin that may influence cancer development via its role as methyl donor for DNA synthesis and methylation.



Plant foods contain many bioactive compounds including folate and fiber. Results from the Malmö Diet and Cancer (MDC) cohort indicate lower breast cancer risk at high fiber intake. Folate intake may partly explain this association.



Aims of this thesis were to examine if intakes or plasma concentrations of folate are associated with postmenopausal breast cancer risk, and if associations depend on genetic variation of the folate metabolizing enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) or estrogen receptor α and β expression of tumors.



Food habit information and blood samples were collected 1991-96 from 17 035 women between 45 and 73 years in the MDC study. Until end of 2004, 544 cases of invasive breast cancer were diagnosed.



High folate intake was associated with lower breast cancer risk. The MTHFR 677T allele was associated with increased risk. Among women with this allele, the risk increased with higher intakes and plasma concentrations of folate, and was especially pronounced for folate supplement consumers. Estrogen receptor β negative (ERβ-) breast cancer increased with higher plasma folate concentrations independently of 677C>T genotype.



The results encourage consumption of folate rich foods. However, since women with disturbed folate metabolism due to genetic predisposition may respond differently to high intakes, and high folate status may promote development of ERβ- tumors, folate supplements should be cautiously recommended. The results also contribute knowledge to current discussions regarding mandatory folate fortification of foods.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Folat är ett B-vitamin som kan bidra till minskad risk för en rad sjukdomar, däribland en speciell form av blodbrist, ryggmärgsbråck hos nyfödda, hjärt- kärlsjukdom och vissa cancerformer.



Folat förekommer framför allt i många vegetabiliska livsmedel. Speciellt höga halter har gröna bladgrönsaker, baljväxter (t.ex. kikärtor) och lever. Betydande folatkällor i svensk kost är också frukt och grovt bröd.

Dessutom innehåller många kosttillskott den syntetiska formen av folat, som kallas folsyra. Kost rik på frukt, grönsaker och fullkornsprodukter har kopplats till bättre hälsa. Det är dock oklart vilka kostkomponenter som skyddar mot, eller har störst betydelse för utveckling av olika sjukdomar. Kost med stor andel vegetabilier är rik på vitaminer, mineraler och andra bioaktiva ämnen som på olika sätt samverkar med varandra. Det kan därför vara svårt att avgöra vilken roll ett speciellt näringsämne har.



Man uppskattar att var tionde kvinna i Sverige kommer att få bröstcancer under sin livstid. Teoretiskt sett skulle folat kunna påverka insjuknande i bröstcancer. Folat verkar genom att överföra kolfragment till olika kemiska reaktioner i kroppen. Folat har därigenom en viktig roll vid cellbildning, eftersom det kan påverka uppbyggnaden av intakt DNA. Dessutom kan tillgången på folat påverka hur information i våra gener översätts till olika cellstrukturer som kan stimulera respektive hämma tumörutveckling (t.ex. tumörsupressorer). Studier som undersökt samband mellan intag respektive blodnivåer av folat och bröstcancer är dock inte samstämmiga.



I undersökningen Malmö Kost Cancer har man sett att kvinnor med högt fiberintag har lägre risk för bröstcancer. Eftersom kostfibrer kommer från vegetabiliska livsmedel, skulle detta samband delvis kunna bero på andra verksamma ämnen i vegetabilier, t.ex. folat. Syftet med denna avhandling har varit att bland kvinnor som deltog i Malmö Kost Cancer undersöka sambandet mellan kostens innehåll av folat och risken att insjukna i bröstcancer efter klimakteriet.



I Malmö Kost Cancer samlade man i början på 1990-talet in information om 28 098 malmöbors matvanor och livsstil. Dessutom samlade man in blodprover samt mätte och vägde deltagarna. Fyrtio procent av alla malmöbor mellan 45 och 73 år deltog i studien. Totalt deltog 17 035 kvinnor. Det är få studier i världen som samlat in så detaljerad information om matvanor. Deltagarna fick föra dagbok över lagade måltider och sin konsumtion av vitamintabletter under en vecka, samt fylla i omfattande formulär om sina matvanor. Därefter fick de svara på frågor om sina matvanor i en 45 minuter lång intervju. Vi följde kvinnorna till slutet av 2004, då 544 hade insjuknat i bröstcancer.



Förutsättningarna för att undersöka sambandet mellan folatintag och bröstcancer bland kvinnor som deltog i Malmö Kost Cancer är mycket goda. Först och främst är informationen om kvinnornas folatintag från mat av hög kvalitet och det finns även information om folatintag från vitamintabletter samt om intag av andra B-vitaminer som kan påverka hur folat utnyttjas i kroppen. Dessutom är de insamlade blodproverna värdefulla som komplement till uppgifterna om matvanor, då det är svårt att i detalj lämna uppgifter om kostvanor. Folatnivån i blod är en mer objektiv markör, även om den inte exakt speglar folatintaget. En annan fördel är att det funnits möjlighet att analysera DNA. I stället för att bara undersöka sjukdomsrisk hos personer som får i sig olika mycket folat från kosten, kan man studera sjukdomsrisk hos personer med förändringar i generna som påverkar hur folat utnyttjas i kroppen. På så sätt kommer man ifrån problem med att de som äter mycket frukt och grönsaker också får i sig andra ämnen, som kan ha betydelse för cancerutveckling och göra det svårt att avgöra om folat i sig har någon effekt. Det finns genetiska varianter av det folatomvandlande enzymet metylentetrahydrofolatreduktas (MTHFR), som är kopplade till nedsatt enzymfunktion. Dessa genetiska varianter kan därmed påverka hur folat från kosten kan användas i kroppen. Folatintagets betydelse för bröstcanceruppkomst skulle därför kunna skilja sig mellan kvinnor med eller utan de genetiska varianterna. Slutligen finns det många olika typer av bröstcancer, vars uppkomst kan påverkas av olika kostfaktorer. Ett exempel är bröstcancer med höga eller låga halter av receptorer som tar emot signaler från det kvinnliga könshormonet östrogen. Det finns två typer av östrogenreceptorer, alfa och beta. Tumörer med höga halter av alfareceptorn stimuleras av östrogen och behandlas därför med ämnen som konkurrerar med östrogen om att binda till alfareceptorn. Betareceptorn är mindre utforskad, men verkar vanlig i normala bröstceller, medan förekomsten är lägre i tumörer. Betareceptorn har föreslagits verka som en tumörsuppressor och därmed hämma tumörutveckling. Vi hade information om förekomsten av dessa receptorer i brösttumörer och kunde därmed undersöka om folat var starkare kopplat till någon av dessa tumörtyper.



Vi fann att de kvinnor vars intag av folat motsvarade det rekommenderade intaget i Sverige endast hade hälften så stor risk att drabbas av bröstcancer jämfört med dem som hade lägst intag av folat, men vars intag av andra B-vitaminer och fibrer inte skilde sig.



Över hälften av kvinnorna var bärare av den genetiska varianten MTHFR 677T, som påverkar hur folat kan användas i kroppen. Dessa kvinnor hade ökad risk för bröstcancer. De kvinnor som hade den genetiska varianten, och samtidigt hade en folatrik kost eller höga folatnivåer i blodet, löpte ännu större risk att drabbas av bröstcancer. Denna riskökning var speciellt uttalad i samband med intag av vitamintabletter med folsyra.



Höga blodnivåer av folat var också kopplade till ökad risk för brösttumörer med låg koncentration av östrogenreceptor beta. Detta samband sågs hos alla kvinnor och verkade inte påverkas av de undersökta varianterna i MTHFR-genen. Det är möjligt att höga folatnivåer medverkar till att stänga av genen som kodar för östrogenreceptor beta. Färre receptorer tar då emot signaler som kanske skulle kunna bromsa tumörutvecklingen.



Sammanfattningsvis stödjer resultaten från denna avhandling rekommendationer om folatrik kost med mycket frukt, grönsaker, baljväxter och fullkornsprodukter. Folat verkar dock ha en komplicerad roll i samband med bröstcancerutveckling. På grund av ärftlighet kan till exempel vissa individer ha försämrad förmåga att på bästa sätt utnyttja stora mängder folat. Dessutom verkar höga blodnivåer vara kopplade till ökad risk att utveckla brösttumörer med låg förekomst av östrogenreceptor beta. Dessa resultat kan bidra som underlag i den diskussion som pågår i många länder angående obligatorisk folatberikning av livsmedel. I nuvarande läge bör högre doser av folat, i form av vitamintabletter, bara rekommenderas till grupper eller individer med ökat folatbehov.

• author: Ericson, Ulrika
• supervisor: Elisabet Wirfält
• opponent: Professor Wolk, Alicja, Karolinska Institute, Stockholm
• organization: Nutrition Epidemiology (research group); Diabetes - Cardiovascular Disease (research group); EXODIAB: Excellence of Diabetes Research in Sweden; EpiHealth: Epidemiology for Health
• publishing date: 2010
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: folate, B-vitamins, breast cancer, diet, epidemiology, nutrition, plasma, polymorphism, estrogen receptor α, estrogen receptor β, reproducibility, prospective
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2010:37
• pages: 160 pages
• defense location: Clinical Research Center
• defense date: 2010-04-10 09:30:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86443-52-8
• language: English
• LU publication?: yes
• id: aa68edca-a696-4436-aac4-f3c0e0e9d539 (old id 2203124)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:14:33
• date last changed: 2023-04-18 20:41:17