Morphological alterations in frontotemporal dementia:

Abstract

The present thesis explores alterations in brain morphology in the neurodegenerative disorder of frontotemporal dementia (FTD). With the aim to improve the clinical diagnostics of FTD, we explored the diagnostic potential of measuring morphological alterations in the white matter by diffusion tensor imaging (DTI)- MRI, compared with the more commonly used assessment of grey matter thickness and volume. DTI-MRI was better at separating FTD cases from controls than grey matter parameters, and may thus be a promising supplementary imaging tool for the diagnostic work in FTD. We used DTI in combination with grey matter imaging to explore the morphological underpinnings of one of the central behavioural symptoms in FTD, disinhibition. Our results show that this symptom appears related to the integrity of an orbitofrontal-temporal network, as opposed to the prevailing view of a degeneration of the orbitofrontal cortex. An important question in FTD is what constitutes the morphological link between the molecular pathologies and the characteristic frontotemporal pattern of cortical degeneration. The von Economo neurons (VENs), are a particular type of neurons that are proposed to constitute this link. We confirm results from others, showing that these neurons are selectively degenerated in FTD. In addition we show that these neurons are more afflicted than pyramidal neurons in the superficial cortical layers, previously thought to be the most selectively degenerated in the cortex of FTD. The findings presented in this thesis will hopefully contribute both to improved diagnostics, understanding of clinico-pathological relationships, and of the pathophysiology of this condition.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Frontotemporal demens är ett sjukdomstillstånd där nervceller i hjärnans pann- (“fronto”) och tinninglober (“temporal”) förtvinar, vilket leder till en tilltagande cellförlust och uttunning av hjärnbarken i dessa områden. Till skillnad från Alzheimers sjukdom, den vanligaste demenssjukdomen, leder frontotemporal demens i första hand inte till försämrat minne och orienteringsförmåga, utan till förändringar av personlighet och beteende hos den drabbade. Orsakerna till sjukdomen är till största delen okända, det finns idag ingen bot och begränsade möjligheter till lindrande behandling. Det övergripande syftet med denna avhandling är att studera strukturella hjärnförändringar på såväl mikroskopisk nivå som med nyare bildgivande metoder, för att bättre kunna diagnosticera sjukdomen, för att belysa hur förändringarna leder till några av de typiska symtomen och hur dessa kan hjälpa oss att förstå de underliggande mekanismerna vid frontotemporal demens.



Avhandlingens första del rör hjärnavbildande tekniker. Diagnosen frontotemporal demens kan vara svår att ställa och läkaren tar idag alltid hjälp av en hjärnavbildande undersökning (“röntgen”), såsom skiktröntgen (datortomografi) eller magnetkameraundersökning (MR) av hjärnan, för att påvisa en uttunning av hjärnbarken i pann- och tinninglober. MR anses vara den känsligare av de två undersökningarna. Den typ av MR som används idag är dock inte alltid tillräckligt känslig för att i tidigt skede av sjukdomen kunna svara på om patienten har tecken till frontotemporal demens eller inte. Det finns alltså ett behov av att utveckla andra typer av MR undersökningar som lättare kan påvisa tidiga sjukdomsförändringar. Vid frontotemporal demens drabbas hjärnbarken (den grå substansen), men också de nervtrådar som går till och från barken, och som tillsammans utgör den så kallade vita substansen. Den vita substansen kan idag undersökas på ett detaljerat sätt med hjälp av en ny MR metod, så kallad ”diffusion tensor imaging” (DTI). Huruvida MR-DTI har fördelar jämfört med att mäta uttunning av hjärnbarken för att diagnosticera frontotemporal demens vet man inte. Syftet med den första delstudien i avhandlingen var att undersöka om MR-DTI var bättre på att särskilja en grupp patienter med frontotemporal demens från en grupp friska individer jämfört med mätning av barkens tjocklek och volym, vilket visade sig vara fallet. DTI används idag inte för diagnostik inom rutinsjukvård men studien är ett incitament till att anpassa och vidareutveckla metoden för vardagligt kliniskt bruk.



I avhandlingens andra dels var syftet att undersöka bakgrunden till ett av de viktigaste symtomen vid frontotemporal demens, nämligen bristande hämning. Bristande hämning innebär att en person följer impulser som den tidigare kunde kontrollera och tar risker, gör oövervägda handlingar och tar mindre social hänsyn. Tidigare har bristande hämning framförallt kopplats till skada och uttunning i pannlobens nedre delar. Bristande hämning har undersökts med tester och frågeformulär hos patienter med frontotemporal demens, och kopplingarna till sjukliga förändringar av den vita och grå substansen har undersökts. Vi fann att bristande hämning inte endast är kopplat till förändring av pannlobens nedre delar, utan till ett större nätverk bestående av pann- och tinningloben i höger hjärnhalva, och de nervtrådar som kopplar samman dessa områden. Resultaten har betydelse för att förstå flera tillstånd i hjärnan där bristande hämning förekommer, till exempel olika psykiatriska sjukdomstillstånd.



Varför drabbas just pann- och tinningloberna vid frontotemporal demens, i alla fall i sjukdomens tidiga skeden? Om vi kunde påvisa att det är någon särskild nervcell eller egenskap hos nervceller som förklarar detta, skulle detta kunna bidra till att hitta angreppspunkter för att utveckla sjukdomsmodifierande behandling. I avhandlingens tredje och fjärde del studeras en typ av nervceller, som nästan enbart finns i de områden som drabbas tidigast vid frontotemporal demens. Dessa nervceller kallas von Economo neuron efter den person som först beskrev dem. I tidigare, mindre studier har von Economo neuron visat sig vara särskilt drabbade vid frontotemporal demens, men inte vid exempelvis Alzheimers sjukdom. I avhandlingens tredje delstudie bekräftas de tidigare fynden från andra forskare, men i ett betydligt större material än tidigare. I den fjärde delstudien visas att von Economo neuron är mer drabbade än de nervceller som tidigare ansågs vara den absolut mest känsliga vid frontotemporal demens. Forskningsresultaten stärker hypotesen om att von Economo neuron kan vara en av förklaringarna till att frontotemporal demens drabbar just pann- och tinningloberna, och pekar på vikten av fortsatt forskning för att fördjupa vår förståelse av dessa nervcellers funktion i både den sjuka och friska hjärnan.

• author: Santillo, Alexander
• supervisor: Christer Nilsson; Elisabet Englund; Lena Kilander
• opponent: Professor, MD van Swieten, John, Department of Neurology, Erasmus Universiteit, Rotterdam, Holland
• organization: Clinical Memory Research (research group); MultiPark: Multidisciplinary research focused on Parkinson´s disease
• publishing date: 2014
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Neurology
• keywords: frontotemporal dementia, diffusion tensor imaging, von Economo neurons
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2014:112
• pages: 45 pages
• defense location: GK-salen, Biomedicinska centrum, Lund
• defense date: 2014-10-03 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-041-8
• language: English
• LU publication?: yes
• id: c0611564-30ad-43b2-a2bf-0e4b5f9294d6 (old id 4648455)
• date added to LUP: 2016-04-01 15:06:05
• date last changed: 2022-01-06 02:29:01