Clinical probability assessment and biochemical markers in the diagnosis of deep vein thrombosis

Abstract

The combination of pre-test clinical probability assessment and D-dimer test is now widely applied in the diagnostic process of DVT. The general objective of the present investigation was to validate these results in a Swedish routine emergency setting were the prevalence of the disease is high and were the clinical probability assessment was handled by many junior physicians. Furthermore, our aims were to evaluate our D-dimer method and to make comparisons with other D-dimer methods as with a new marker of coagulation, the APC-PCI complex. In addition, a cost effectiveness analysis was made of this diagnostic strategy.

Material and methods: 357 outpatients with clinical suspicion of DVT were included in the clinical management study. The diagnostic workup included estimation of pre-test probability, D-dimer determination, objective imaging as well as 3 month clinical follow up of negative patients (Paper I). 350 plasma samples from the management study was used for comparison between two well established D-dimer methods and the APC-PCI complex (Paper II) and 311 plasma samples for the evaluation of two new D-dimer methods (Paper III). Direct and indirect costs were calculated for the tested diagnostic strategy and for two hypothetical strategies. A decision analysis was performed (Paper IV).

Results and conclusions: One out of 110 patients categorized as having a low clinical probability in combination with a negative D-dimer test was diagnosed with DVT during follow up. About 30% of the patients do not need further investigation for DVT. The APC-PCI complex perform inferior to the D-dimer methods for the exclusion of DVT but slightly superior when indicating its presence.

The AxSYM® and Innovance™ D-dimer assays perform well and in good agreement with the two well established assays with NPV´s of > 98% in the low clinical probability estimate (CP). Objective imaging in all patients was the least cost effective (€581) strategy, D-dimer screening of all patients before CP (€421) and CP in combination with D-Dimer testing only in patients with low CP (€406). Conclusion: the investigated diagnostic strategy is safe, result in more convenient and cost-effective care for patients.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Övergripande syfte

Syftet med avhandlingen var att utvärdera hur en förenklad metod för diagnostisering av blodproppar i benets djupa ådror (djup ventrombos (DVT)) fungerar i svensk rutinsjukvård. Den förenklade metoden innebär användning av en strukturerad klinisk sannolikhetsbedömning tillsammans med ett blodprov (D-dimer test). Vi jämförde också vår D-dimermetod med andra D-dimermetoder samt utvärderade en ny blodproppsmarkör (APC-PCI komplexet) som vi hoppades ha förutsättningar för att bli en bättre markör för blodpropp än D-dimermetoden. Vidare ville vi se om den nya diagnostiska metoden är kostnadseffektiv jämfört med 1) den gamla metoden och 2) en felaktig användning av den nya metoden.



Allmän bakgrund

Andelen människor som årligen insjuknar i DVT ca 100/100 000 innevånare. Endast 10-25% av patienter som söker på grund av misstänkt DVT har sjukdomen. Antalet insjuknade per år är lika för män och kvinnor. Graviditet är en riskfaktor för DVT och den kliniska bedömningen är svår då bensvullnad och vidgade blodådror kan vara ett normaltillstånd framför allt i sen graviditet. De vanligaste orsakerna till att man börjar misstänka DVT är bensmärta och/eller svullnad. Eftersom symtom och undersökningsfynd är väldigt ospecifika har man historiskt låtit alla patienter med misstänkt ventrombos genomgå kontrast eller ultraljudsundersökning av de djupa blodådrorna. Ett sådant förfarande har varit kostsamt, tidskrävande och inneburit vissa medicinska risker för patienterna ( kontrastmedels allergi, njurskada mm). Flera studier har sedan slutet av 90-talet påvisat att det går att förenkla diagnostiken genom att införa en metod som bygger på att man på ett strukturerat sätt försöker skatta sannolikheten för DVT (poänggraderat diagnosstöd) och därefter använda sig av olika enkla icke-invasiva test. Kombinationen av en låg klinisk sannolikhet och ett normalt blodprovsresultat avseende nedbrytningsprodukter av en blodpropp (D-dimer), har visats sig kunna utesluta DVT hos en betydande del av patienterna. Invändningarna mot att införa denna nya diagnostiska modell har varit:



1) Andelen patienter med faktisk blodpropp kan vara högre på våra akutmottagningar än vad som var fallet i de tidigare studierna, detta skulle öka risken för att felaktigt utesluta DVT (missa sjukdomen).



2) Våra D-dimer metoder skulle kunna skilja sig åt avseende känslighet och specificitet jämfört med dem som använts i de tidigare studierna och därigenom också öka risken för att missa DVT.



3) Det poänggraderade diagnosstödet innehåller två punkter som inte är helt objektiva;

i) ömhet över djupa kärlsträngen och

ii) annan diagnos minst lika trolig som DVT.

Poänggraderingen kan därför t.ex. påverkas av om doktorn har en lång klinisk erfarenhet eller inte. Detta kan vara problematiskt då svenska läkare arbetar förhållandevis självständigt redan tidigt i karriären.



Vi har under åren 2003-2006 inkluderat 357 patienter med misstänkt DVT, i en multicenterstudie. Alla patienter har poänggraderats med hjälp av en standardiserad klinisk sannolikhetsbedömning. D-dimer är analyserat lokalt (respektive sjukhus) på de patienter som poänggraderats till en låg klinisk sannolikhet för DVT. Patienter med normal D-dimer nivå har inte erhållit någon blodförtunnande behandling eller genomgått ytterligare diagnostik avseende DVT. Dessa patienter och har sedan följts upp avseende blodproppsinsjuknande under 3 månader. Övriga patienter (förhöjd D-dimer nivå eller hög klinisk sannolikhet för DVT) har genomgått sedvanlig objektiv diagnostik med kontraströntgen av blodådrorna eller en ultraljudsundersökning. Utöver lokalt analyserat D-dimer har vi också analyserat och jämfört flera andra D-dimer metoders diagnostiska prestanda och APC-PCI komplexet i relation till kliniskt utfall.



Sammanfattning av avhandlingens studier



Arbete I: I detta arbete kunde vi visa att klinisk sannolikhetsbedömning enligt Wells och medarbetare, tillsammans med vår D-dimer metod fungerade i rutinsjukvård. Av de 110 patienter som av läkaren bedömdes ha en låg klinisk sannolikhet och där D-dimernivån var normal kom endast 1 patient tillbaka under uppföljningen med blodpropp i benet. Denna andel missade patienter (falskt negativa) är densamma som referensmetoderna (kontraströntgen och ultraljud) har. En dryg tredjedel av patienterna kan slippa kontraströntgen eller ultraljudsundersökning av de djupa blodådrorna. Vi kunde även visa att mätsäkerheten av D-dimer metoden var densamma oavsett om proverna analyseras på ett koagulationslaboratorium eller lokalt på respektive sjukhus.





Arbete II: Baseras på ovan material och syftar till att utvärdera APC-PCI komplexets prestanda i relation till kliniskt utfall och att jämföra resultatet med två etablerade D-dimer metoder. Slutsatsen i detta arbete är att APC-PCI komplexet, jämfört med D-dimer metoderna, har en något sämre förmåga att hjälpa till med att utesluta DVT men en möjlig fördel när det gäller att hjälpa till med att påvisa förekomst av DVT.



Arbete III: Två, på marknaden, nya D-dimer metoder testas och jämförs med två väletablerade metoder. Slutsatsen i detta arbete är ett de nya D-dimer metoderna är jämförbara med de etablerade och kan användas tillsammans med klinisk sannolikhetsbedömning för att utesluta DVT.



Arbete IV: Hälsoekonomisk kostnad-effektivitets analys

Två jämförelser vidtogs: 1) Den nya diagnostiska modellen jämförs med den gamla (alla patienter genomgår bilddiagnostik) och 2) en ”felaktigt” använd ny modell (alla patienter testas med D-dimer innan läkarbedömning). Utfallet av denna analys visar att det blir billigare att använda den nya modellen jämfört med den gamla, men också att en felaktigt använd ny modell innebär att de potentiella besparingarna minskar.



Diskussion och slutsatser

Vi kan genom att använda den nya diagnostiska modellen, med bibehållen säkerhet och till en lägre kostnad, utesluta behandlingskrävande DVT hos nästan 1/3 av alla patienter som söker på våra akutmottagningar. Studierna visar också att valet av testmetod och vald beslutsgräns (tex mängd D-dimer i blodet) för sjuk/inte sjuk är viktig. Hög diagnostisk känslighet innebär att man fångar de flesta som är sjuka men också att många friska kommer att falla ut som sjuka (falskt positiva). De falskt positiva patienterna kommer att behöva genomgå kontraströntgen eller ultraljudsundersökning i onödan. En mindre känslig testmetod riskerar att missa några sjuka patienter (falskt negativ) men innebär också att färre friska blir felaktigt klassade som sjuka. Val av testmetod och beslutsgräns bör därför helst prövas i sin egen miljö i prospektiva utfallsstudier likt vår. Arbete IV exemplifierar detta genom att hypotetiskt testa vad utfallet skulle bli om man använder modellen felaktigt. Eftersom D-dimermetoderna generellt sett är högkänsliga med låg specificitet innebär detta att om man på ett oselekterat patientmaterial analyserar D-dimer kommer många av de friska (Ej DVT) att visa sig ha en förhöjd D-dimernivå. Trots detta är det mindre än hälften som faktiskt har en DVT. APC-PCI komplexets roll i diagnostiken av DVT är fortfarande inte helt klar och ytterligare studier behövs på detta område.

• author: Elf, Johan
• supervisor: Peter Svensson; Karin Strandberg
• opponent: Docent Johnsson, Hans, Karolinska universitetssjukhuset
• organization: Clinical Coagulation, Malmö (research group)
• publishing date: 2010
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cardiac and Cardiovascular Systems
• keywords: Venous thrombosis, APC-PCI complex., D-Dimer, Clinical probability, Diagnosis
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2010:19
• pages: 112 pages
• defense location: Medicinaulan, SUS, Malmö
• defense date: 2010-04-10 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86443-33-7
• language: English
• LU publication?: yes
• id: e859d27f-c4a4-42bb-81a8-6247f9c4b5cb (old id 1578719)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:10:21
• date last changed: 2019-05-21 23:10:17