Predictors of Lymph Node Metastasis in Primary Breast Cancer - Risk Models for Tailored Axillary Management

Abstract

Most patients with breast cancer present with low-risk tumors, node-negative disease, and excellent prognosis. For these patients, routine axillary nodal staging by sentinel lymph node biopsy (SLNB) has no therapeutic benefit. For patients with limited sentinel lymph node metastasis, completion axillary nodal dissection is controversial. Furthermore, those with heavy-burden metastasis could benefit from preoperative selection for neoadjuvant treatment and/or more extensive axillary nodal excision rather than SLNB.
This thesis present results on the utility of axillary ultrasonography (AUS), as well as novel prediction models for the estimating disease-free axilla, limited axillary nodal metastasis, and heavy-burden axillary nodal metastasis.
Study I The sensitivity of AUS to detect metastatic nodal disease was low with a high false negative rate. Axillary metastatic burden, defined by metastatic size and number of involved nodes, was the most important predictor of an abnormal AUS. This suggest that AUS is unreliable in patients with low metastatic burden. Histological grade was found to be an independent factor that effected the accuracy of AUS performance. Patients with HER2-positive tumors were found to have higher rates of AUS abnormalities. The overall axillary metastatic burden was higher in patients with preoperative verified nodal metastasis by AUS-guided biopsy compared with those with normal AUS findings but with metastatic sentinel lymph node.
Study II Breast cancer surrogate molecular subtypes, age, mode of detection, tumor size, multifocality, and vascular invasion were identified as predictors of nodal disease in patients with T1-T2 breast cancer. Three nomograms that included these predictors were developed to predict disease-free axilla N0, limited axillary nodal metastasis (1-2 positive lymph nodes), and heavy-burden axillary nodal metastasis (≥ 3 positive lymph nodes). Area under the ROC curves (AUCs) ranged from 0.70–0.81. The increase in tumor size was found to be less often associated with metastatic nodal involvement in the TNBC subtype than in other non-TNBC subtypes.
Study III Clinicopathological characteristics were incorporated into artificial neural network models to predict disease-free axilla N0, low-burden metastasis (1-3 positive nodes), and heavy-burden metastasis (≥ 4 positive nodes) in patients with clinically node-negative breast cancer. Tumor size, LVI, and multifocality displayed linear correlation patterns to the nodal status end-points, while other predictors (age, histological type, ER status, PR status, Ki-67 values, mode of detection, and tumor localization in the breast) revealed non-linear dynamic associations. The clinical utility of reducing unnecessary SLNB was assessed; a cut-off value according to maximum negative predictive value or false-negative rate of 5–10% in a model to discriminate disease-free axilla yielded a SLNB reduction rate of 8–27%.
Study IV Predictors of nodal metastasis were assessed using clinicopathological characteristics, gene expression data, and combined features. In the overall validation cohort, the predictor with combined features showed the highest discriminative performance (AUC 0.72). However, discriminatory performances were highly similar using clinicopathological predictors alone across the surrogate molecular subtypes based on the ER, PR, and HER2 status. Higher proportions of the luminal B intrinsic features and proliferation-related genes were observed in predicted node-positive ER+HER2- and HER2+ tumors, while low-expression of basal-like markers were observed in predicted node-positive TNBC tumors. 
In conclusion, these studies demonstrate the ability to estimate axillary nodal burden using preoperatively obtainable predictors and highlight nonlinear associations between clinicopathological variables and nodal metastasis. Preoperative prediction of the nodal status would facilitate individualized axillary management.

Abstract (Swedish)

Populärvetenskaplig sammanfattning
1,7 miljoner nya fall av bröstcancer diagnosticeras årligen i världen. Bröstcancer är kvinnans vanligaste tumörsjukdom och i västvärlden samt Sverige kommer var åttonde till var nionde kvinna att insjukna under sin livstid. Överlevnaden efter bröstcancer är bland de högsta i världen i Sverige, med femårsöverlevnad på cirka 90%. För de kvinnor som diagnosticeras i ett tidigt stadium är femårsöverlevnaden närmare 100%, vilket återspeglar att överlevnaden påverkas allra starkast av om cancersjukdomen spridit sig utanför bröstet eller ej.
Spridning av bröstcancerceller från brösttumören sker genom lymfflödet till lymfkörtlarna i armhålan (axillen) på samma sida som det cancerdrabbade bröstet. Kunskap om spridning av bröstcancerceller till lymfkörtlarna, lymfkörtel-metastaser, ger värdefull information om sjukdomens förlopp, och är viktigt för valet av återfallsförebyggande behandling. Kirurgisk avlägsnande av tumören i bröstet utgör grunden för bröstcancerbehandlingen och samtidigt görs även rutinmässigt en operation i armhålan för uttag av lymfkörtlar för att verifiera möjlig förekomst av lymfkörtelmetastaser. Portvaktskörtlar kallas de lymfkörtlar som först tar emot lymfvätskan från bröstet, och portvaktskörtelkirurgi är metoden för att identifiera och avlägsna portvaktskörtlarna för analys. I jämförelse med axillutrymning, som är ett mer omfattande kirurgiskt ingrepp där fler lymfkörtlar, lymfatisk vävnad och fett avlägsnas, minskar portvaktskirurgi patientens risk att få påverkan av armrörlighet, armsvullnad och smärttillstånd som biverkningar av lymfkörteloperationen.
Majoriteten av bröstcancerpatienterna diagnostiseras i ett tidigt sjukdomsskede, och allt färre har lymfkörtelmetastaser. Portvaktskörtelkirurgen påvisar idag friska portvaktskörtlar hos 70-85% av patienterna. För dessa saknar det diagnostiska kirurgiska ingreppet i axillen behandlingsvärde, och operationen skulle kunna avvaras om lymfkörtelstatus kunde bedömas utan kirurgi. Användning av effektiv tilläggsbehandling efter operation bidrar till en allt bättre sjukdomskontroll. Valet av tilläggsbehandling baseras idag i stor utsträckning på tumörens biologiska egenskaper och begränsas inte längre enbart till informationen om antalet tumörbärande lymfkörtlar.
De fyra ingående studierna i avhandlingen syftar till att undersöka faktorer som är kopplade till bröstcancerspridning till lymfkörtlarna, och utreda möjligheten att utvärdera diagnostiska verktyg för att uppskatta graden av lymfkörtelspridningen. Studie I–III utgår från 1172 patienter som opererats vid Skånes universitetssjukhus i Lund under 2009-2012 till följd av bröstcancer eller cancermisstänkt bröstförändring. Studie IV utgår från 3023 patienter som diagnostiserades med bröstcancer under 2010-2015 och som har valt att delta i SCAN-B studien, där genomiska analyser av tumörvävnaden genomförs. Information har inhämtats från patologidatabaser, patientjournaler och från nationella kvalitetsregister.
Intresset för att använda bilddiagnostisk teknik för kartläggning av axillens lymfkörtlar tilltar, men träffsäkerhet är omdebatterad. Inom bröstcancervård har ultraljud länge använts för att bedöma cancertumören i bröstet och armhålans lymfkörtlar. I studie I fann vi att tekniken även kan upptäcka om det föreligger utbredd tumörsjukdom i lymfkörtlarna. Däremot var tillförlitligheten sämre för att visualisera mindre tumörhärdar, eller säkerställa om cancerspridningen enbart inbegriper ett fåtal lymfkörtlar. Med ultraljudsbilden som vägledning kan celler från en misstänkt tumörinnehållande lymfkörtel dras ut och undersökas med biopsi. Bekräftar analysen att det föreligger spridning är den totala tumörhärden i axillens lymfkörtlar större än om spridningen skulle upptäckas vid portvaktskörtelkirurgin. Patienterna kan då ha god nytta av att inleda cellhämmande läkemedel (cytostatika) redan innan bröstcanceroperation, och av att genomgå axillutrymning direkt utan ett kirurgiskt mellansteg via portvaktskörtelkirurgi.
Resultaten från samtliga studier bekräftade att tumörens storlek vid diagnos, antalet tumörer och om cancerceller invaderat lymfkärl eller inte, är av central betydelse för risken att brösttumören skall ha spridits till lymfkörtlarna. I studie II-IV fann vi att tumörbiologiska egenskaper, såsom tumörens känslighet för kvinnliga könshormoner för tillväxt, kan påverka risken för lymfkörtelspridningen, men också omfattningen av den totala sjukdomsbördan i axillen. Faktorer som patientens ålder vid diagnos och om tumören upptäcktes via hälsokontroll med mammografi uppvisade relevans för omfattningen av lymfkörtelspridningen. I studie III noterades att även cancerns läge i bröstet och cancerns specifika vävnadstyp, om den utgår från bröstkörtelgång eller ej, kunde inverka på omfånget av lymfkörtel-spridningen i axillen.
Faktorer som är kopplade till spridningsrisken sammanställdes till tre grafiska beräkningsdiagram (nomogram) i studie II. Genom poängskalor, motsvarande exempelvis patientens ålder, aktuell tumörstorlek i mm och tumörbiologiska egenskaper, räknades en totalsumma fram. De tre modellerna ger uppskattning om patientens möjlighet att ha friska lymfkörtlar, om hennes risk att ha begränsad sjukdomsspridning till lymfkörtlarna (1-2 sjukliga lymfkörtlar) samt om risken för en mer omfattande tumörbörda. Att kunna skilja mellan olika omfattning av sjukdomsspridningen är avgörande för planering av det kirurgiska ingreppet i armhålan. Alltfler studier har påvisat att kompletterande axillutrymning kan undvaras hos patienter där cancerspridningen till portvaktskörtlar är begränsad (små tumörhärdar eller omfattar ett fåtal portvaktskörtlar). Studierna har pekat på att biverkningar från lymfkörtelkirurgin har kunnat minskas till följd av utebliven axillutrymning utan ökad risk att dö i bröstcancersjukdomen.
Faktorer som kan påverka lymfkörtelspridningen har undersökts i studie III med hjälp av artificiella neurala nätverk (ANN). ANN är datoriserade modeller som kan hantera komplexa beräkningar och finna mönster mellan olika faktorer och givet utfall. Modellerna uppvisade att komplexa samband föreligger mellan patient- och tumörfaktorer och graden av sjukdomsspridning. En faktors betydelse för lymfkörtelstatus är inte statisk, utan har visat sig påverkas av andra faktorer i svårförutsägbara sambandsmönster. Tre beräkningsmodeller skapades för att förutsäga möjligheten för sjukdomsfrihet i lymfkörtlarna, samt risken för att drabbas av begränsad eller mer omfattande cancerspridning till lymfkörtlarna. Beräknings-modellerna visade en bättre förmåga till att kunna förutse de olika graderna av lymfkörtelsjuklighet jämfört med mer traditionella statistiska modeller. Att uppskatta möjligheten att ha friska lymfkörtlar är viktigt för att kunna identifiera patienter med mycket låg risk för lymfkörtelspridning, och därmed undvara en onödig portvaktskörtelkirurgi.
I studie IV undersöktes tumörens genetiska uttryck, kopplade till regleringen av cancercellernas delning och tumörens tillväxt, och samband med lymfkörtel-spridningen. Styrkan i sambandet mellan det genetiska uttrycket varierade mellan olika typer av bröstcancertumörer, och var mest påtaglig för den tumörgrupp som är känslig för kvinnliga könshormoner för sin tillväxt, eller för tumörer med ökad mängd av äggviteämnet HER2. Trots kännedom om tumörens genetiska uttryck visade studien att tumörens storlek, och om cancercellerna har invaderat lymfkärl, är fortsatt väsentliga faktorer för att förutsäga sjukdomsspridningen. Genetiska profiler kunde inte ersätta betydelsen av tumörstorlek för att bedöma risken för lymfkörtelspridningen.
Sammantaget visar avhandlingen att patientrelaterade faktorer och tumörens biologiska egenskaper inverkar på cancerspridningen till lymfkörtlarna, och omfattningen av antalet sjuka lymfkörtlar. Diagnostiska verktyg baserade på dessa faktorer kan därför bidra till att förutsäga lymfkörtelstatus, och därmed förbättrade möjligheter till en mer individanpassad kirurgisk bröstcancerbehandling. Framförallt kan kartläggningen av lymfkörtelstatus i ett tidigt skede, med stöd av diagnostiska verktyg, bidra till att minska antalet kirurgiska ingrepp i axillen som inte medför någon behandlingsnytta för patienten.

• author: Dihge, Looket
• supervisor: Lisa Rydén; Pär-Ola Bendahl; Johan Staaf
• opponent: professor Kuehn, Thorsten, Teaching Hospital for Eberhard Karls-Universität, Esslingen, Germany
• organization: Breast Cancer Surgery (research group); Breastcancer-genetics; Surgery (Lund); BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
• publishing date: 2018
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery; Cancer and Oncology
• keywords: Breast Cancer, Axillary lymph node dissection, Sentinel lymph node biopsy, Ultrasonography, Nomogram, Artificial neural network, Gene Expression, Prediction model
• pages: 158 pages
• defense location: Föreläsningssalen, Nya strålbehandlingshuset, 3 tr, Klinikgatan 5, Skånes universitetssjukhus, Lund
• defense date: 2018-04-27 13:00:00
• ISBN: 978-91-7619-609-0
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: ISSN: 1652-8220 Lund University, Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series 2018:42
• id: e8664ccb-ccd9-4f32-83c2-63cbfb5c1f97
• date added to LUP: 2018-04-05 17:57:10
• date last changed: 2019-11-19 13:50:04