Contrast-enhanced MRI of human knee cartilage Clinical applications of the novel dGEMRIC technique to study glycosaminoglycan content in articular cartilage

Abstract

Delayed gadolinium-enhanced MRI of cartilage (dGEMRIC) is a new technique to study cartilage glycosaminoglycan (GAG) content. The negatively charged contrast agent Gd-DTPA2-, injected intravenously, distributes in the cartilage inversely to the likewise negatively charged GAG. The GAG concentration is reflected by the MRI parameter T1 and the Gd-DTPA2- concentration by the MRI parameter R1 (R1=1/T1). We have made T1 and R1 analyses in standardized regions of interest (ROIs) in lateral and medial femoral weight-bearing cartilage. In paper I, the distribution of Gd-DTPA2- (R1) in 19 healthy volunteers was linearly dose-related after injection of three different doses, showing that no active transportation is involved. The highest R1 was registered two hours post-contrast, suggesting this time as optimal in the clinical situation. Results indicated that the highest dose (triple dose: 0.3 mmol/kg body weight) is most sensitive to minor GAG differences and the triple dose was used in papers II-V. In paper II, 17 knees in 15 patients with normal x-ray but arthroscopically verified fibrillations in the medial or lateral femoral cartilage were investigated. R1 was higher in the diseased compartment after both 1.5 and 3 hours, with the greatest difference (31%) after 1.5 hours. In paper III, T1 was compared in 37 healthy volunteers with different levels of physical activity. Elite runners had 12% longer T1 than moderately exercising individuals, who in turn had 11% longer T1 than sedentary individuals. Results suggest that human knee cartilage adapts to exercise by increasing its GAG content. In paper IV, six investigators performed repeated ROI analyses in 12 volunteers. The intra- and inter-observer variability was low (C.V. less than 2.6%) with our standardized ROI drawing technique. In paper V, we combined GAG analysis of cartilage (dGEMRIC two hours post-contrast) and synovial fluid (biochemical) in 24 patients with an acute anterior cruciate ligament (ACL) rupture. Patients were investigated 3 weeks after the ACL injury and compared with 24 healthy controls. 22/24 patients had contusions of the lateral femoral cartilage, where T1 was 14% shorter than in controls. However, T1 was 12% shorter than controls also in the medial femoral cartilage, indicating that an ACL injury initiates a global loss of GAG from knee cartilage. The GAG concentration in the synovial fluid was increased in the ACL patients and showed a tendency to have a positive correlation with T1. In conclusion, the results of this thesis support dGEMRIC as a sensitive method to detect clinically relevant GAG differences in both healthy and diseased cartilage.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Knäartros är en mycket vanlig sjukdom som leder till successiv nedbrytning och förlust av brosket i leden, en process som oftast tar 10-20 år. Detta orsakar svår smärta och stelhet och i dag saknas botande behandling mot artros. Det är dock rimligt att anta att en behandling har bättre förutsättningar att lyckas ju tidigare den sätts in. Man vet att det tidigt under sjukdomsförloppet sker en förlust av proteiner med negativt laddade sockerkedjor (GAG) som är viktiga för broskets stötupptagande funktion. För att kunna diagnostisera sådana förändringar och utvärdera nya behandlingsformer behövs känsliga metoder att bedöma broskets kvalitet. Sådana metoder saknas i dag. Kontrastförstärkt magnetkameraundersökning av brosk (på engelska: dGEMRIC) är en ny teknik att studera broskets GAG-halt. Efter en intravenös injektion (i ett kärl på armen) tas det negativt laddade kontrastmedlet Gd-DTPA2- upp i brosket i omvänd proportion till dess halt av de likaledes negativt laddade GAG. Med andra ord, ju mer GAG som finns i brosket desto mindre kontrastmedel tas upp. Eftersom kontrastmedlet ökar signalen vid magnetkameraundersökning (MR) kan GAG-halten uppskattas via mätning av MR-signalen. I denna avhandling har vi utvärderat ett standardiserat dGEMRIC-protokoll för det yttre respektive inre lårbensbrosk som brukar drabbas tidigt av artrosförändringar. Frågeställningarna för avhandlingen har bl. a. varit att avgöra vilken dos av kontrastmedlet som bör användas, vid vilken tidpunkt efter injektion man bör göra MR samt om metoden kan ha förutsättningar att bedöma broskkvalitet hos såväl friska som sjuka.



I delarbete I undersöktes 19 friska försökspersoner efter injektion av 3 olika doser av kontrastmedlet. Det fanns ett linjärt förhållande mellan given dos och upptag i brosket vilket visar att kontrastmedlet tar sig in i brosket via passiv diffusion. Den högsta MR-signalen fann vi 2 timmar efter injektion vilket talar för att denna tidpunkt är lämpligast för GAG-analys i klinisk praxis. Med den högsta använda kontrastmedelsdosen (s.k. trippeldos) registrerades ett något högre upptag i inre jämfört med yttre ledkammaren. Detta antyder att trippeldosen är känsligast för att upptäcka små GAG-skillnader varför denna dos användes i avhandlingens resterande arbeten.



I delarbete II undersöktes 17 knän med tidiga broskförändringar i antingen yttre eller inre ledkammaren, diagnostiserade med titthålsoperation. MR-signalen visade sig vara högre i sjuka jämfört med friska ledkammaren både 1.5 och 3 timmar efter kontrastinjektion. Skillnaden var störst (31%) vid 1.5 timmar. Den ”friska” ledkammaren hos dessa patienter uppvisade 10% högre MR-signal än vad vi fann hos försökspersonerna i delarbete I. Detta fynd talar för att dGEMRIC kan upptäcka GAG-förlust även i för ögat friskt brosk.



I delarbete III jämförde vi GAG-halt med hjälp av MR-signal hos 37 friska försökspersoner med tre olika nivåer av fysisk aktivitet: elitlöpare, medelmotionärer och individer utan regelbunden fysisk aktivitet. MR-signalen skiljde sig åt mellan samtliga tre grupper talande för högst GAG-halt hos elitlöpare, näst högst hos medelmotionärer och lägst hos de icke aktiva. Skillnaden i MR-signal mellan respektive grupp var ca 12%. Slutsatsen av detta arbete är att ledbrosk förefaller ha förmåga att anpassa sig till högre belastningskrav genom att öka sin GAG-halt.



Delarbete IV är en metodstudie i vilken vi undersökte mätfel och spridning med vår standardiserade metod för analys av inre respektive yttre ledbrosk. Medelfelet mellan 6 olika undersökare var låg, mellan 1.3 och 2.3%. Mätfelet korrelerade ej med undersökarens MR-erfarenhet vilket är gynnsamt för metodens användbarhet. Även spridningen mellan undersökningstillfällena var låg, i genomsnitt 2.6% i yttre ledkammaren och 1.5% i inre ledkammaren.



I delarbete V kombinerade vi GAG-analys i brosk, d.v.s dGEMRIC med biokemisk GAG-analys av ledvätska hos 24 patienter med akut främre korsbandskada. Patienterna undersöktes i genomsnitt 3 veckor efter korsband-skadan och jämfördes med 24 friska försökspersoner från delarbete III. Hos 22 av de 24 patienterna fanns tecken till våld mot yttre ledkammaren med svullnad av såväl brosk som underliggande ben. MR-signalen var 16% högre i detta yttre ledbrosk jämfört med friska försökspersoner talande för GAG-förlust från brosket. Emellertid var MR-signalen lika mycket förhöjd även i det inre ledbrosket. Detta talar för att en akut främre korsbandskada påverkar hela leden och orsakar en generell GAG-förlust från brosket. Mängden GAG i ledvätskan var kraftigt förhöjd hos de korsbandskadade patienterna. Dessutom fann vi en korrelation med MR så att mycket GAG i ledbrosket var relaterat till en hög GAG-koncentration i ledvätskan. Denna nya kunskap kan vara viktig för tolkningen av ledvätskeanalys efter knäskada.



Sammanfattningsvis stödjer resultaten från denna avhandling att dGEMRIC är en kliniskt användbar och känslig metod att analysera GAG-halt i brosk. Detta ger förutsättningar för att diagnostisera brosksjukdom på ett mycket tidigare stadium än vad som hittills varit möjligt. Det innebär även att en behandling kan sättas in innan artrossjukdomen gått för långt. Den nya kunskapen att brosket förefaller kunna öka sin GAG-halt efter regelbunden motion antyder att fysisk aktivitet kan vara en sådan behandlingsform.

• author: Tiderius, Carl Johan
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: Professor Svensson, Olle, enheten för ortopedi, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå
• organization: Orthopedics - Clinical and Molecular Osteoporosis Research (research group); Joint and Soft Tissue Unit (research group)
• publishing date: 2004
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Orthopedics
• keywords: Surgery, orthopaedics, traumatology, Kirurgi, ortopedi, traumatologi, exercise, osteoarthritis, anterior cruciate ligament, glycosaminoglycan, MRI, cartilage, dGEMRIC, knee
• pages: 120 pages
• defense location: Ortopediska klinikens föreläsningssal, ingång 21, Universitetssjukhuset MAS, Malmö
• defense date: 2004-06-04 13:00:00
• ISBN: 91-631-5191-X
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Article: I. Gd-DTPA2--enhanced MRI of femoral knee cartilage: A dose-response study in healthy volunteers.Tiderius CJ, Olsson LE, de Verdier H, Leander P, Ekberg O, Dahlberg L. Magn Reson Med 2001;46(6):1067-1071. Article: II. Delayed gadolinium-enhanced MRI of cartilage (dGEMRIC) in early knee osteoarthritis.Tiderius CJ, Olsson LE, Leander P, Ekberg O, Dahlberg L.Magn Reson Med 2003;49(3):488-492. Article: III. dGEMRIC (delayed gadolinium - enhanced MRI of cartilage) indicates adaptive capacity of human knee cartilage.Tiderius CJ, Svensson J, Leander P, Thorsson O, Dahlberg L.Magn Reson Med 2004;51(2):286-290. Article: IV. Delayed gadolinium - enhanced MRI of cartilage (dGEMRIC):Intra- and inter-observer variability in standardized drawing of regions-of-interest.Tiderius CJ, Tjörnstrand J, Åkeson P, Södersten K, Dahlberg L, Leander P.Accepted for publication in Acta Radiologica. Article: V. Cartilage GAG loss in the acute phase after an anterior cruciate ligament injury assessed by dGEMRIC and synovial fluid analysis.Tiderius CJ, Olsson LE, Nyquist F, Dahlberg L.Submitted.
• id: f3e8e2d4-4aa4-400f-890f-779a181c12f9 (old id 467040)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:35:28
• date last changed: 2018-11-21 20:59:38