Investigating Y-site compatibility of intravenous drugs using Probe drum as analytical instrument

Abstract

There is a lack of data concerning compatibility between intravenously administered drugs, especially for doses administered in neonatal care. Co-administrating drugs or other substances used in hospital care, for instance parenteral nutrition that are incompatible with each other can, in worst case scenarios, lead to fatal outcomes. It is not only important to study drug incompatibility at different conditions, but also of great importance to develop analysis methods that are efficient and easy for hospital personnel to use. The aim of this study is to investigate drug incompatibility between Ceftriaxone and Trastuzumab together with calcium and glucose and evaluate if Probe Drum is a suitable analytical instrument for this purpose. A validation of Probe Drum was done in the beginning of the project and the instrument was compared to NanoDrop and 50 Bio spectrophotometers. The results from the validation showed that the Probe Drum was sensitive and precise in a wide concentration range but not as sensitive as 50 Bio spectrophotometer.



To study the compatibilities between the drugs and the components selected from parenteral nutrition (calcium and glucose), clinically relevant concentrations were chosen. Concentration and running time in the Probe Drum were factors altered once incompatibility in terms of precipitations were shown. Ceftriaxone and calcium were incompatible when mixed forming a precipitation that could be detected from a visual inspection, this was not the case regarding Trastuzumab and glucose. Calcium concentrations of 10mM, 15mM and 20mM were titrated against a fixed concentration of Ceftriaxone. The results showed that there is a relationship between an increasing signal and longer running time at concentrations closer to equilibrium when mixing Ceftriaxone and calcium together. A calcium concentration of 10mM showed no formation of precipitation. Trastuzumab and glucose showed no incompatibility from a visual inspection and no subvisual particles were detected when analyzing the mixture under a light microscope. Lastly, it could be concluded that Probe drum is a suitable tool for drug incompatibility studies.

Popular Abstract (Swedish)

För tidigt födda och sjuka barn hamnar på neonatal avdelning där de ofta behandlas med kombinationer av flera olika intravenösa läkemedel. Att kombinera intravenösa läkemedel innebär dock en risk för inkompatibilitet i form av fällningar och subvisuella partiklar, vilket kan riskera i livshotande tillstånd så som till exempel funktionssvikt i flera organ samt allvarliga hjärt- och kärlproblem.

Som en konsekvens av ett flertal rapporterade fall där Ceftriaxon, en form av antibiotika, och kalcium bildat skadlig fällning i lungor och njurar hos nyfödda gick den amerikanska Food and Drug Administration (FDA) 2007 ut med en varning gällande co-administration av
denna läkemedelskombination. I dagsläget finns det en stor brist vad gäller data kring kompatibilitet mellan läkemedel inte minst för doser och koncentrationer som administreras till nyfödda. Det finns idag ett stort behov av mer data för neonatalvård och syftet med denna studie är därför att utvärdera lämpligheten att använda Probe Drum som analysinstrument för att snabbt och effektivt detektera inkompatibilitet mellan intravenösa läkemedel.

I studien gjordes en inledande validering där LABBOT, en uppdaterad version av Probe Drum, och två andra analysinstrument, NanoDrop och 50Bio, jämfördes. Från resultaten kunde man dra slutsatsen att LABBOT hade hög känslighet men att 50 Bio var ännu lite bättre, särskilt vid analys av lägre koncentrationer. De två läkemedel som undersöktes i denna studie var Ceftriaxon samt Trastuzumab. Ceftriaxon är, som tidigare nämnt, en typ av antibiotika som är förekommande inom neonatal vård och Trastuzumab är en antikropp som används för behandling av bröstcancer. Trastuzumab används inte i neonatal vård men användes i denna studie då det fanns ett intresse för detta läkemedel där studien genomfördes. Dessa läkemedel har undersökts i kombination med kalcium respektive glukos då kalcium och glukos ingår i parenteral nutrition som ofta används i kombination med dessa läkemedel. Medan det finns rapporterade fall av inkompatibilitet mellan Ceftriaxon och kalcium finns det väldigt lite
information kring kompatibiliteten mellan Trastuzumab och glukos. På “process and life science”, en avdelning på kemicentrum som tillhör Lunds Tekniska Högskola där detta examensarbete genomförts, har studier gett skäl att misstänka inkompatibilitet mellan dessa substanser och därför har det varit av intresse att undersöka även denna kombination.

Parenteral nutrition värmesteriliseras ofta för att inte äventyra patienternas säkerhet. Denna process kan bilda nedbrutna produkter av glukosen. Dessa produkter är väldigt reaktiva och kan orsaka toxiska effekter efter administration av parenteral nutrition. Vid kompatibilitetsstudien av
Trastuzumab och glukos undersöktes därför både steriliserad glukos samt icke-steriliserad glukos för att fastställa huruvida det finns någon skillnad mellan dessa.

Probe Drum är försedd med en pump som titrerar den ena komponenten till den andra samtidigt som provet analyseras för att detektera eventuell fällning vilket indikerar inkompatibilitet mellan komponenterna. Vid analys av Ceftriaxon och kalcium varierades koncentrationen av kalcium mellan 10, 15 och 20 mM och den totala titreringstiden mellan 2, 4 och 10 h. Ingen inkompatibilitet detekterades vid 10 mM, varken för 2, 4 eller 10h. Däremot detekterades fällning vid både 15 och 20 mM för alla tider. För att styrka resultatet från Probe Drum utfördes dessutom en visuell inspektion som bekräftade tidigare nämnda resultat.

Vid analys av Trastuzumab och glukos detekterades ingen inkompatibilitet vid analys med Probe Drum. För att fastställa att instrumentet inte missat några subvisuella partiklar undersöktes provet med hjälp av mikroskop, inga subvisuella partiklar kunde detekteras. Utifrån resultaten presenterade ovan kan slutsatsen dras att Probe Drum är ett tillförlitligt analysinstrument för detektering av inkompatibilitet vid de koncentrationer som har används i denna studie. För lägre koncentrationer krävs det dock att studien utvecklas ytterligare. En fortsatt utvecklad studie är av intresse då de undersökta läkemedlen ibland ges i ännu lägre doser än de undersökta. Resultatet av denna studie visade att Probe Drum är ett lämpligt analysinstrument då syftet är att screena för läkemedelsfällningar. Det finns däremot förbättringspotential, genom att öka pumpens kapacitetsvolym kan man enklare undersöka läkemedel och substanser där man av någon anledning inte kan öka koncentrationen av titranten. I denna studie tillät inte pumpens volym oss att nå vår önskade slutkoncentration av glukos i provet, dvs kyvetten. En större pump skulle även underlätta i de fall där man använder sig av titranter av låg löslighet. I framtiden kanske Probe Drum är ett analysinstrument som används av både sjukhuspersonal och farmaceuter.

• author: Tagesson, Josefine and Johansson, Frida
• supervisor: Marie Wahlgren
• organization: Food Technology and Nutrition (M.Sc.); Biotechnology (MSc); Biotechnology (M.Sc.Eng.)
• course: KLGM16 20241
• year: 2024
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Medicine and Health Sciences; Technology and Engineering
• keywords: pharmaceutical formulation, drug compatibility, intravenous administration, UV-vis spectrophotometry, precipitation study, light scattering analysis
• language: English
• id: 9162881
• date added to LUP: 2024-06-14 14:47:27
• date last changed: 2024-06-14 14:47:27