Novel risk factors for atrial fibrillation in an urban population

Abstract

Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia in the general population, and a major cause of morbidity and mortality. Low-grade inflammation, erythrocyte volume variation, and subclinical atherosclerosis have repeatedly been associated with cardiovascular disease, but it remains unclear whether these risk factors are also associated with incident AF.

This thesis is based on four epidemiological papers. Paper I-II included subjects from the Malmö Preventive Project (n=22 444, aged 26-61 years), followed during a mean follow-up time of 25 years. Paper III-IV included subjects from the Malmö Diet and Cancer Study (n=30 477, aged 44-74 years), followed during mean follow-up of 13.6 and 15.3 years respectively. Cases of incident AF were retrieved by linkage with the Swedish Hospital Discharge Register and the Swedish Cause of Death Register. Participants in Paper I-II underwent measurements of inflammation-sensitive proteins (ISPs) and genotyping of polymorphisms in the ceruloplasmin gene (CP). Red blood cells distribution width (RDW) was measured in participants of Paper III. Carotid intima-media thickness (IMT) was measured in participants of Paper IV. All subjects were without history of AF, myocardial infarction and heart failure at study entry.

A score of five ISPs (ceruloplasmin, fibrinogen, haptoglobin, orosomucoid and α1-antitrypsin) were significantly associated with incidence of AF. Plasma levels of ceruloplasmin were associated with incidence of AF. Genetic polymorphisms in the promoter of the ceruloplasmin gene were associated with elevated plasma levels of ceruloplasmin. One of these polymorphisms was also associated with incidence of AF, suggesting a causal relationship between ceruloplasmin and AF. RDW and carotid IMT were both independently associated with incidence of AF.

In conclusion, this thesis shows that ceruloplasmin, RDW and carotid IMT are all factors that may predict future events of AF in the general population. Further studies are needed to elucidate the causal pathway between ceruloplasmin and AF.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Förmaksflimmer är den vanligaste rytmrubbningen i hjärtat. Man beräknar att 1-2% av befolkningen har förmaksflimmer. Förmaksflimmer blir vanligare med stigande ålder. Bland personer äldre än 75 år har 5-10% förmaksflimmer. Var fjärde person över 40 år riskerar att drabbas av förmaksflimmer någon gång i livet. Förmaksflimmer ger bl.a. en ökad risk för blodproppar och stroke, och är även förknippat med en ökad risk för förtidig död. Förutom ålder finns det flera andra faktorer som kan påverka risken att drabbas av förmaksflimmer. En ökad kunskap om dessa riskfaktorer skulle kunna bidra till att man snabbare kan identifiera individer med förhöjd risk, samt leda till nya behandlingsmetoder. Låggradig inflammation, storleksvariationen hos röda blodkroppar, och begynnande åderförkalkning har tidigare visats leda till en ökad risk för andra hjärt-kärlsjukdomar såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt och stroke. Det är dock oklart om dessa faktorer även leder till en ökad risk för förmaksflimmer.

Detta avhandlingsprojekt är baserat på insamlade uppgifter och material från två stora befolkningsstudier i Malmö; Malmö Förebyggande Medicin och Malmö Kost Cancer-studien. Malmö Förebyggande Medicin startade 1974 som ett screeningprogram i syfte att förebygga hjärtsjukdom. Mellan 1974 och 1992 undersöktes totalt 22444 män i åldrarna 26-61 och 10902 kvinnor i åldrarna 28-58. Samtliga deltagare lämnade blodprov och genomgick en fysisk undersökning där man mätte blodtryck, längd och vikt. Deltagarna fyllde även i ett frågeformulär som behandlade livsstil och socioekonomiska faktorer. Mängden inflammatoriska proteiner i blodet uppmättes hos ett slumpmässigt urval av de manliga deltagarna (ca 30 %). Komplett information om dessa inflammationsproteiner fanns tillgängligt för totalt 6193 män, vilka utgjorde studiepopulationen i delarbete I. En del av dessa individer genomgick en återundersökning inklusive ett DNA-prov några år senare och de individerna utgjorde studiepopulationen i delarbete II.

Malmö Kost Cancer-studien designades under tidigt 80-tal i det primära syftet att studera sambandet mellan kostvanor och cancer. Alla män födda mellan 1923 och 1945 samt alla kvinnor födda mellan 1923 och 1950 boende i Malmö erbjöds att delta. Totalt 30477 individer undersöktes mellan åren 1991 och 1996. Deltagarna lämnade blodprov, besvarade ett frågeformulär och genomgick mätning av blodtryck, längd och vikt. Blodproverna analyserades och sparades i en biobank. Information om storleksvariationen hos röda blodkroppar fanns tillgängligt för 27124 individer och dessa inkluderades i delarbete III. Under perioden oktober 1991 och februari 1994 erbjöds hälften av deltagarna i Malmö Kost Cancer-studien att genomgå en ultraljudsundersökning av halskärlen i syfte att studera halspulsåderns epidemiologi. Av de 6103 individer som valde att delta återkom 5540 för provtagning under fastande omständigheter. Komplett information från blodprov och frågeformulär fanns tillgängligt för 4846 av dessa individer, vilka inkluderades i delarbete IV.

Med hjälp av slutenvårdsregistret och dödsorsaksregistret kunde vi studera hur många som insjuknade i förmaksflimmer. Resultaten visade att det fanns en ökad risk att drabbas av förmaksflimmer om man hade förhöjda nivåer av inflammatoriska proteiner i blodet. Särskilt ett protein, kallat ceruloplasmin, verkade vara kopplat till en ökad risk för förmaksflimmer. Flera genetiska varianter på kromosom 3 i anslutning till ceruloplasmin-genen var förenade med förhöjda nivåer av ceruloplasmin. En av dessa genetiska varianter uppvisade även ett samband med ökad risk för förmaksflimmer. Detta skulle möjligen kunna tyda på ett kausalt samband mellan ceruloplasmin och förmaksflimmer, d.v.s. höga nivåer av ceruloplasmin skulle kunna orsaka förmaksflimmer. Den exakta mekanismen bakom detta samband är dock oklar. Vi fann också att en stor variation i storleken hos röda blodkroppar var kopplat till en ökad risk för förmaksflimmer. Likaså fann vi att begynnande åderförkalkningsförändringar i halskärlen var förenat med en förhöjd risk att insjukna i förmaksflimmer. Inget av dessa samband kunde förklaras av tidigare kända riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. Sambanden kvarstod även efter att patienter med hjärtinfarkt och hjärtsvikt hade censurerats.

Sammanfattningsvis visar denna avhandling att höga nivåer av inflammationsproteinet ceruloplasmin, stor variation i storleken mellan röda blodkroppar, och begynnande åderförkalkning är alla faktorer som är förenade med en förhöjd risk att drabbas av förmaksflimmer. Resultaten tyder också på att ceruloplasmin skulle kunna orsaka förmaksflimmer. Det krävs dock ytterligare studier för att klarlägga de underliggande mekanismerna bakom dessa samband.

• author: Adamsson Eryd, Samuel
• supervisor: Gunnar Engström; Bo Hedblad; Olle Melander
• opponent: Clinical associate professor Benn, Marianne, University of Copenhagen
• organization: Cardiovascular Research - Epidemiology (research group)
• publishing date: 2015
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Clinical Medicine
• keywords: ceruloplasmin, atrial fibrillation, epidemiology, genetic polymorphisms, intima-media thickness, plasma proteins, red blood cell distribution width, risk factors
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2015:1
• pages: 140 pages
• defense location: CRC Aula, Clinical Research Centre, Entrance 72, Jan Waldenströms gata 35, Skåne University Hospital, Malmö
• defense date: 2015-01-23 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-081-4
• language: English
• LU publication?: yes
• id: f61a7b9b-ceb4-4a14-aa46-52cc2448caad (old id 4895478)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:33:52
• date last changed: 2019-05-22 01:06:19