Nucleophilic 18F-Labelling of Galectin-3 Inhibitors for PET Analysis

Abstract

Galectins are a family of proteins naturally occurring in humans involved in a broad variety of bodily functions, including regulation of immune response and inflammation. The most studied protein of the family, galectin-3, has repeatedly been proven to be involved in tumour progression, affecting both tumour survival and metastasis. Both in vitro and in vivo analyses have yielded information that emphasizes the importance of galectin-3 inhibition for development of cancer therapeutics. An established technique to study a substance’s biodistribution through the body is by positron emission tomography. By injecting a radiolabelled pharmaceutical, it is possible to study its biological properties, such as uptake, elimination, etc. Three precursors to radiolabelled galectin-3 inhibitors were synthesised successfully. Labelling reactions were performed by 18F-fluorination, followed by deprotection. Only one precursor, a boronic pinacol ester, was successfully labelled to form a radioactive galection-3 inhibitor, in a Cu-mediated reaction. The crude product was purified by preparative high performance liquid chromatography and the isolated product was transferred to a suitable solvent via a solid phase extraction to yield a radiochemical pure product that can be further used in man for positron emission tomography studies.

Popular Abstract (Swedish)

Vart tar läkemedlet tar vägen?

Genom att märka potentiella cancerläkemedel med en radioaktiv isotop är det möjligt att bestämma vad i kroppen läkemedlet befinner sig.

Proteiner har en stor diversitet av funktioner i kroppen och är essentiella för människans överlevnad, både som byggnadsmaterial och katalysatorer för kemiska reaktioner, men också som regulatorer för olika funktioner i kroppen. Galektiner, är en familj av kolhydratbindande proteiner som är involverad i reglering av bland annat immunsystemet. Galektiner binder specifikt till sockerarten galaktos och tidigare forskning har visat att högre koncentrationer i blodet är kopplat till inflammation och cancer. När ett av dessa proteiner, galektin-3, har blockerats med hjälp av en konstgjord galaktosbaserad hämmare har man sett en reducering av cancertillväxt. Denna kunskap understryker betydelsen av vidare forskning av galektinhämmare som potentiellt läkemedel mot cancer.

En stor mängd molekyler som hämmar galektin-3 har framställts tidigare och påvisat goda resultat i olika djurstudier. För att få fram information om hur dessa molekyler fördelar sig i kroppen kan man använda sig av en metod som heter positronemissionstomografi. Det är en metod där man märker en molekyl med en radioaktiv isotop som sedan injiceras. Det är sen möjligt med hjälp av denna teknik att skanna kroppen och observera var de radioaktiva molekylerna är positionerade.

Arbetet för denna rapport har delats in i två delar där först delen involverade organisk kemi för att producera tre galektin-3-hämmare. I andra delen av projektet undersöktes det om det var möjligt att märka dessa molekyler med en radioaktiv fluorisotop och även att optimera denna inmärkning.

Resultatet från detta examensarbete var lyckat. Alla tre galektin-3-hämmare producerades och en av dem märktes in med radioaktivt fluor. En produkt redo för injicering till djur togs fram och kan användas för framtida studier.

• author: Torkelsson, Edvard
• supervisor: Ulf Nilsson
• organization: Department of Chemistry; Centre for Analysis and Synthesis
• course: KOK820 20171
• year: 2018
• type: H2 - Master's Degree (Two Years)
• subject: Chemistry
• keywords: galectins, inhibitors, protein, organic chemistry, organisk kemi
• language: English
• id: 8935990
• date added to LUP: 2018-03-12 11:22:22
• date last changed: 2019-08-12 15:00:08