Translational perspectives on MSMB and CRISP3 expression and regulation in prostate cancer

Abstract

Prostate cancer is currently the most common form of cancer in Sweden. Currently, the only biomarker used in the clinic is serum PSA, and there is a great need for new biomarkers that may increase the diagnostic and prognostic information so that better predictions can be made, and treatment may be tailored. Here, we have investigated two proposed biomarkers microseminoprotein-β (MSMB) and cysteine-rich secretory protein-3 (CRISP3).

Firstly, we wanted to validate previous findings, that MSMB and CRISP3 are predictors of recurrence in patients undergoing radical prostatectomy for localized prostate cancer. Using a novel automated image analysis tool, IHC-MARK, we found that MSMB was an independent predictor of recurrence in a large patient cohort. Further, we showed that expression of both MSMB and CRISP3 was induced by androgen in vitro, and MSMB was decreased in patients receiving androgen deprivation therapy prior to radical prostatectomy. MSMB was virtually lost in advanced prostate cancer, in contrast to CRISP3 which was highly expressed. Inflammation has been suggested to be a primary aetiological event in prostate cancer and the presence of putative binding elements for inflammatory transcription factors in the promoter region of CRISP3 led us to hypothesise that CRISP3 may be regulated by inflammatory stimuli. Instead, stimulation of prostate cancer cells with interleukin (IL)-6 strongly induced MSMB expression but had no effect on CRISP3 expression. A long-term IL-6 stimulated cell line, however, had no MSMB expression, probably due to DNA methylation. Finally, expression of MSMB in cell lines without endogenous MSMB resulted in decreased cyclin D1 expression and reduced proliferation.

In conclusion, MSMB is an independent predictor of recurrence, whereas the value of CRISP3 as a biomarker remains to be elucidated. In vitro studies show that MSMB may be important for prostate cancer proliferation, but more studies on MSMB and CRISP3 functions are warranted.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Prostatacancer är en mycket vanlig form av cancer, och det har visats att cirka hälften av alla män över 70 år har tumör i prostata. Prostatacancer är ofta en latent form av cancer, vilket innebär att den sällan ger kliniska symtom förrän i ett framskridet stadium. Sedan PSA testet började användas på 90-talet har antalet diagnostiserade fall av prostatacancer blivit allt fler. Men PSA testet är inte specifikt för cancer, utan nivåerna kan påverkas av andra prostatasjukdomar såsom benign prostataförstoring eller inflammation i prostatan. För att bekräfta att förhöjt PSA beror på cancer, måste man ta vävnadsprover. Allt fler fall av prostatacancer upptäcks i ett tidigt stadium, och det är svårt att avgöra om tumören är aggressiv eller latent. Aggressiva tumörer kan opereras eller bestrålas, medan för latenta tumörer (även kallade indolenta eller icke-signifikanta), kan aktiv monitorering vara tillräckligt. Aktiv monitorering innebär att nivåerna av PSA mäts med korta intervall, och först när tumören visar tecken på tillväxt påbörjas aktiv behandling.

Pågående forskning försöker hitta nya markörer som kan hjälpa det kliniska beslutstagandet, genom att på ett tidigt stadium kunna avgöra huruvida tumören är aggressiv eller indolent. För behandlingskrävande tumörer är man även i behov av markörer som kan förutse om sjukdomen sannolikt är återkommande. Målet med de studier som presenteras i den här doktorsavhandlingen har varit att studera två proteiner vars uttryck är förändrat vid prostatacancer jämfört med normal prostatavävnad. microseminoprotein-β (MSMB), uttrycks i mycket höga nivåer i normal prostatavävnad, men mycket lägre, eller inte alls, i många prostatatumörer. Cysteine-rich secretory protein-3 (CRISP3) uttrycks i låga nivåer i den normala prostatakörteln, men är mycket högt uttryckt i vissa fall av prostatacancer.

I artikel I använder vi en ny automatiserad metod för att kvantifiera uttrycksnivåer i en stor prostatacancervävnadssamling från 3268 patienter. Vi finner att höga nivåer av MSMB i tumören är en markör för minskad risk för återfall efter att prostata bortopererats. I motsats finner vi att höga nivåer av CRISP3 tycks vara kopplat till högre risk för återfall, men detta samband är inte lika starkt som för MSMB. I artikel II använder vi en mindre vävnadssamling för att undersöka om hormonell behandling av prostatacancer påverkar uttrycket av MSMB och CRISP3, och vi finner att MSMB uttrycket minskar vid kort hormonell behandling före operation (ca 3 månader), medan CRISP3 produktionen inte tycks påverkas. Vi visade också att CRISP3 kan bildas i stor mängd i metastaserad prostatacancer.

I manuskript III och IV använder vi prostatacancercellinjer för att närmare studerade de molekylära mekanismerna bakom produktionen av MSMB och CRISP3 i tumörceller. Utöver att MSMB och CRISP3 regleras av manligt könshormon (androgen) i odlade tumörceller, så fann vi även att inflammatoriska faktorer ökar produktionen av MSMB i tumörceller. Däremot kan MSMB nedregleras genom så kallad promotormetylering i långtidsstimulerade prostatacancer celler. Detta är intressant eftersom inflammation i prostatan är ett mycket vanligt tillstånd, och har föreslagits vara ett sätt på vilket prostatacancer kan uppkomma. Om inflammatoriska stimuli kan tysta MSMB genen så kan detta vara kopplat till utveckling och tillväxt av prostatacancer. Genom att experimentellt inducera produktion av MSMB i prostatacancercellinjer som saknar eget MSMB-uttryck, påvisade vi minskad celldelning i dessa tumörceller. Detta påvisar indirekt en länk mellan nedsatt produktion av MSMB och progression av prostatacancer.

Sammanfattningsvis visar resultaten att MSMB är en godartad prognostisk markör för minskad återfallsrisk, och förlusten av MSMB-uttryck kan vara länkat till uppkomsten eller progressionen av prostatacancer.

• author: Dahlman, Anna K
• supervisor: Anders Bjartell; Anders Edsjö; Ramin Massoumi
• opponent: PhD, MD Clarke, Noel, Manchester University, and Salford and Chrisitie Hospitals, Manchester
• organization: Urological cancer, Malmö (research group); BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
• publishing date: 2011
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Cancer and Oncology; Urology and Nephrology
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2011:14
• pages: 120 pages
• defense location: Patologens föreläsningssal, ingång 78, Skånes universitetssjukhus, Malmö
• defense date: 2011-02-18 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-86671-63-1
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 32a9868e-a0c3-4c40-984f-d0ae537c086d (old id 1774407)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:35:33
• date last changed: 2023-04-18 20:11:33