Intestinal barrier function in health and disease

Abstract

The intestinal epithelium has the dual function of absorbing nutrients and water as well as being a barrier to potentially harmful substances such as macromolecules and bacteria. In the present thesis the barrier function of the intestinal mucosa was studied in vitro in Ussing diffusion chambers.



Intestinal permeability to different-sized molecules was investigated and compared in various intestinal regions and species. A size-dependent permeability was found; the smaller the molecules the greater the permeability. In man and pig a higher permeation to small and medium-sized markers was found in the proximal part of the intestine compared to the distal part. The rat deviated with a higher permeability in the distal small intestine. No differences in permeability were observed for macromolecules.



Intestinal mucosa from patients with ulcerative colitis, patients subjected to radiation therapy and colonic mucosa used for reconstruction of the urinary tract were compared with apparently normal colonic mucosa obtained from patients undergoing surgical resection due to cancer in the intestinal tract. Colonic mucosa from patients with ulcerative colitis and irradiated rectal mucosa showed an increased permeation of different-sized marker molecules. The permeability in the colonic mucosa in chronic contact with urine from patients with urine reservoirs was, however, unaltered. A decreased permeability in both ileal and colonic transplanted mucosa was demonstrated in a rat enterocystoplasty model.



The effect of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) and vasoactive intestinal polypeptide (VIP) on epithelial ion transport in human sigmoid colon was investigated using the short-circuit current (Isc) as an index of ion transport. PACAP-27, PACAP-38 and VIP all produced concentration-dependent (10-10-10-6 M) increases in Isc. Tetrodotoxin almost completely blocked the PACAP-38-evoked Isc response whereas it shifted the PACAP-27 curve to the right and had no effect on VIP. Atropine did not inhibit the PACAP-or the VIP-evoked responses, suggesting a non-muscarinic mechanism of action. The results suggest that PACAP exerts its action on enteric neurons whereas VIP acts on the epithelial cells.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Tarmslemhinnans förmåga att ta upp olika näringsämnen från tarmen är essentiell för vår överlevnad men den utgör också en viktig skyddsbarriär mellan tarminnehållet och blodbanan. Tarminnehållet består till stor del av bakterier och ej nedbrutna födoämnesmolekyler vilka kan ge upphov till patologiska tillstånd om de passerar tarmväggen. Ökad kunskap om tarmens funktion som barriär är därför av stort betydelse för att förhindra invasion av skadliga ämnen vid sjukdom eller skada i tarmkanalen. Små vattenlösliga substanser passerar tarmens slemhinna huvudsakligen via passiv diffusion genom slemhinnans celler medan större partiklar tages upp aktivt via olika transportproteiner på cellens yta. En mindre mängd passerar mellan dessa celler.



Vi fann att tarm-permeabiliteten (tarmslemhinnans förmåga att släppa igenom substanser) för olikstora molekyler varierar i olika delar av tarmen (delarbete I), passagen för små och medelstora molekyler är högre i tunntarmen jämfört med tjocktarmen. Stora molekyler passerar i mycket begränsad omfattning men ingen regional skillnad i upptag över tarmslemhinnan kunde påvisas. Dessutom kunde vi visa att det finns permeabilitetes-skillnader mellan människa och andra djurslag.



I avhandlingen har permeabiliteten i normal frisk tarm jämförts med tarm från patienter med akut och kronisk tjocktarmsinflammation (ulcerös kolit) (delarbete II). Vi fann en högre passage i tarmsegment från patienter med ulcerös kolit. Permeabiliteten var korrelerad till graden av inflammation, högre för den akuta, jämfört med den kroniska, gruppen.



Slemhinna som blivit utsatt för röntgenstrålning visade en högre genomsläppligheten för olikstora molekyler samt en atrofi (skrumpning) av slemhinnan (delarbete III). Intilliggande, ej bestrålad, tarmslemhinna var emellertid opåverkad vilket tyder på att den strål-inducerade skadan är lokal.



Patienter med cancer i urinblåsan kan få denna bortopererad och ersatt med del från tunntarmen eller tjocktarmen. Huruvida tarmslemhinnan och dess barriäregenskaper kan anpassas till att fungera som en urinbehållare och tillfälligtvis utstå höga tryck studerades i delarbete IV. Vi fann en oförändrad permeabilitet för olikstora molekyler vilket indikerar att tarmslemhinna anpassar sig väl till denna nya miljö.



Tarmens rörelse, blodflöde och upptag och sekretion av olika molekyler är delvis reglerad av tarmens eget nervsystem (enteriska nervsystemet), bestående av cellkroppar och nervfiber, lokaliserade i de olika tarmskikten. Ett stort antal hormoner har påvisats och isolerats i tarmväggens nervsystem. Kunskapen om dessa så kallade neuropeptider är ytterst sparsam men det är rimligt att tänka sig att dessa spelar en roll vid regleringen av tarmens absorption av vatten och nutrienter. Man vet sedan tidigare att neuropeptider kan öka tarmslemhinnans sekretion vilket i sig kan vara en permeabilitetshämmande faktor eftersom man därvid erhåller ett "motflöde" av vatten som förhindrar diverse substanser att nå tarmens cellskikt. I del-arbete V fann vi att neuropeptiderna PACAP och VIP kan påverka transport av elektrolyter i tjocktarmens slemhinna och att effekten utövas dels direkt på tarmslemhinnans celler och dels via det enteriska nervsystemet. Sambandet mellan jontransport och permeabilitet är emellertid inte klarlagd och kommer att studeras i framtida studier.

• author: Nejdfors, Pernilla
• supervisor: [unknown] [unknown]
• opponent: MD Phd Dabrosin Söderholm, Johan, Dept of Surgery, University Hospital, SE-581 85 Linköping, Sweden
• organization: Department of Biology
• publishing date: 2000
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Zoology
• keywords: VIP., PACAP, secretion, ion transport, urine reservoir, radiation therapy, ulcerative colitis, macromolecules, dextran, mannitol, Ussing chamber, Intestinal permeability, mucosa, Animal physiology, Djurfysiologi, Physiology, Fysiologi
• pages: 125 pages
• defense location: Lecture hall at the Dept. of Animal Physiology, Lund University
• defense date: 2000-03-31 09:00:00
• external identifiers: other:ISRN: LUNBDS/(NBZF/1051)/1-70(2000)
• ISBN: 91-628-4070-3
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: The information about affiliations in this record was updated in December 2015. The record was previously connected to the following departments: Animal Physiology (Closed 2011) (011011000)
• id: 15677494-3b90-4702-bdb6-3ffb56099c01 (old id 40346)
• date added to LUP: 2016-04-04 10:00:05
• date last changed: 2018-11-21 20:56:08