Systemic sclerosis. Novel molecular and epidemiological features of disease.

Abstract

Systemic sclerosis (SSc) is a systemic rheumatic disease with significant mortality and morbidity. Different estimations of disease prevalence and incidence have been presented from various parts of the world. While lung involvement is a common cause of SSc-related death, a majority of SSc patients suffer from symptoms originating in the gastrointestinal (GI) tract.



By combining data from a population based register with individual case ascertainment, we investigated the epidemiology of SSc in a defined region in southern Sweden comprising one million adult inhabitants. The investigation was performed by using classification criteria presented in 1980 and in 2013 respectively. SSc prevalence was estimated to 305 per million and the annual incidence 19 per million and year by application of the 2013 classification criteria. We show that the novel criteria identify SSc subjects who were overlooked by the previous criteria. Usage of either criteria set resulted in prevalence estimates that are higher than previous reports from northern Europe, but similar to reports from southern Europe.



Cartilage oligomeric matrix protein (COMP) is a promising biomarker of skin fibrosis in SSc. We have investigated the potential for S-COMP to serve as a biomarker for SSc associated lung fibrosis and as a predictor of SSc survival. S-COMP showed only minimal associations with the development or presence of pulmonary fibrosis. SSc patients with pathological S-COMP in early SSc were at an increased risk of death. To further explore the mechanisms behind COMP and fibrosis, we investigated skin fibrosis in mice deficient in COMP. These mice were not resistant to skin fibrosis.



GI disease is a common visceral manifestation of SSc. The inflammatory protein complex S100A8/A9, also known as calprotectin, has been associated with several rheumatic diseases. Faecal calprotectin (FC) is a validated biomarker in inflammatory bowel disease. We have explored the biomarker potential of FC in SSc. FC correlated with SSc manifestations in the GI tract. FCs showed little variation upon repeated testing. FC was higher in SSc compared to other rheumatic diseases.



The development of inflammation and fibrosis was investigated in reference to S100A8/A9 in an experimental mouse model. S100A8 and S100A9 were found to localise to inflamed and fibrotic skin tissue. Using the same model, we could not identify any significant reduction of inflammation or fibrosis in S100A9 deficient mice.



I suggest that FC, a feasible biomarker already available in routine clinical care, could be a valid biomarker of GI disease in SSc. Further studies are warranted to elucidate the mechanisms behind pathological FC testing in SSc.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Systemisk skleros (SSc) är en relativt ovanlig reumatologisk sjukdom som kan engagera många av kroppens organ. Sjukdomen kallas ibland också för sklerodermi. Typiskt för sjukdomen är att huden omvandlas till fibros och blir hård och stram över olika delar av kroppen. Typiskt för sjukdomen är också att drabbade patienter har försämrad funktion i sina blodkärl, framförallt i händerna. Vid kyla och annan stress utvecklar händerna därför ofta smärtsamma färgskiftningar i vitt, blått och rött. Vissa patienter kan också utveckla svårläkta sår.

SSc brukar drabba även andra delar av kroppen än huden och händerna. Av denna anledning kallas sjukdomen just systemisk skleros. Bland annat har nästan alla patienter med systemisk skleros något besvär ifrån mag- tarmkanalen - mest typiskt är svårbehandlade sura uppstötningar. Om SSc drabbar hjärta och lungor kan den ofta orsaka för tidig död.

För att klassificera patienter med SSc har forskare traditionellt använt sig av kriterier som utarbetades för mer än 30 år sedan. Dessa kriterier fokuserar främst på huden och händerna – på det kanske mest iögonfallande vid SSc - patientens fibrotiska utsida. Nyligen har nya kriterier för sjukdomen föreslagits. Dessa tar också hänsyn till andra typiska kännetecken för SSc som inte är direkt kopplade till hudfibros, t.ex. antikroppar i blodet. Med hjälp av dessa kriterier kan både patienter med tidig sjukdom och patienter med allvarliga manifestationer i hjärta och lungor – men med sparsam hudfibros – korrekt klassificeras som SSc-patienter.

I vårt första arbete har vi studerat förekomsten av SSc i Skåne enligt både gamla och nya kriterier med hjälp av ett unikt sjukvårdsregister och noggrann journalgenomgång. Vid utgången av 2012 var antalet patienter med SSc i Skåne 302 enligt de nya kriterierna (och 233 enligt de gamla kriterierna). Båda dessa siffror är högre än vad som tidigare rapporterats från Danmark, Norge, Finland, Island och England, men påminner om rapporter från södra Europa. Våra resultat kan också uttryckas som att systemisk skleros är en så pass vanlig sjukdom att, i genomsnitt, någon är drabbad i varje ort med åtminstone 4 000 invånare. Vår undersökning indikerar också att de nya kriterierna är bättre än de tidigare för att korrekt klassificera patienter med sparsam hudfibros eller tidig sjukdom.

Den fibrotiska vävnaden vid SSc innehåller en stor andel kollagen. Cartilage oligomeric matrix protein (COMP) är en molekyl som hjälper kollagentrådar att ”flätas samman” i starka fiber. Stora mängder COMP kan ibland påvisas i blodet hos patienter med SSc, särskilt hos de med mycket fibros i huden. Vi har undersökt detta protein hos patienter med SSc och samtidig lungfibros. Till skillnad från hudfibros kunde vi inte hitta ett tydligt samband mellan lungfibros och nivåer av COMP i blodet. Vi kunde däremot visa att SSc-patienter med förhöjda nivåer av COMP i blodet har en ökad risk att dö i förtid.

Jämfört med huden, men också lungorna, är mag- tarmkanalen ett svårundersökt organ. Därför är det svårt att veta om t.ex. modern medicinering kan påverka SSc-sjukdomen i denna del av kroppen. Ett sätt att förstå mag- tarmkanalen vid SSc är att genomföra invasiva undersökningar, t.ex. gastroskopi. En annan rekommenderad metod är att be patienten fylla i formulär med riktade frågor om symptom från denna region. Båda dessa metoder har sina fördelar, men också nackdelar. T.ex. kan en gastroskopi ofta vara smärtsam, medan en patients beskrivning av sina symptom i ett formulär kan präglas av andra faktorer än sjukdomen, såsom rädsla och förhoppningar inför framtiden.

Vi har undersökt möjligheterna att analysera sjukdomsaktivitet i mag- tarmkanalen genom att mäta ett protein, kalprotektin, i avföringen. Vi visar hur nivåer av detta protein korrelerar med andra mått på SSc-typisk sjukdom i denna region, t.ex. malnutrition och resultat från sväljningsröntgen. Vi visar också hur fekala nivåer av kalprotektin visar begränsad variation vid upprepad provtagning och att patienter med andra reumatiska sjukdomar har lägre nivåer av detta protein. Vi föreslår att fekalt kalprotektin kan utgöra ett komplement till invasiva undersökningar vid uppföljning av patienter med SSc.

För att förstå vilken roll kalprotektin kan spela i utvecklingen av fibros har vi undersökt fibrosbildning och inflammation i en djurmodell. Vi visar att kalprotektin ansamlas i inflammerad och fibrotisk musvävnad. Vi visar också att möss som saknar kalprotektin inte är skyddade från inflammation och fibros i vår djurmodell.

Sammanfattningsvis har vi visat på en högre förekomst än tidigare beskrivits för en allvarlig reumatisk sjukdom i södra Sverige. Vi har även föreslagit hur ett blodprov och ett fekalt prov har potential att underlätta den kliniska bedömningen av denna ofta svårvärderade sjukdom.

• author: Andréasson, Kristofer
• supervisor: Tore Saxne; Roger Hesselstrand; Gunilla Westergren-Thorsson; Kristina Rydell-Törmänen
• opponent: Müller-Ladner, Ulf, Justus-Liebig-Universität Gieβen, Tyskland
• organization: Rheumatology
• publishing date: 2013
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Rheumatology and Autoimmunity
• keywords: Systemic sclerosis, fibrosis, COMP, calprotectin, biomarker, gastrointestinal
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2013: 146
• pages: 84 pages
• defense location: föreläsningssalen, Reumatologiska kliniken, Kioskgatan 3, Lund
• defense date: 2013-12-20 13:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-87651-21-2
• language: English
• LU publication?: yes
• id: c3b1a360-2b3c-4bfd-8d9c-e1fceb2e4cac (old id 4175733)
• date added to LUP: 2016-04-01 13:59:55
• date last changed: 2019-05-22 04:05:16