The Pancreatic Tumour Microenvironment. Influence by macrophages and glucose levels on tumourigenesis.

Abstract

Pancreatic cancer is the fourth cause of cancer-related death with a 5-year survival rate less than 5%. Two of the risk factors are chronic pancreatitis and type 2 diabetes (T2D), which are believed to promote the tumour progression. Pancreatic cancer and its tumour microenvironment is characterised by a dense stroma, immune cell infiltration and poor vascularisation. This creates a favourable environment for cancer cells to grow, proliferate and invade surrounding tissue. The cell types orchestrating the local environment have shown to be pancreatic stellate cells and tumour-associated macrophages (TAMs), which control the local inflammation, provide growth factors and stimulate extra-cellular matrix (ECM) remodelling. In addition, the hypoxic environment induces a skewed metabolism in cancer cells due to the poor vascularisation, which creates dependencies on nutrients such as glucose. In this thesis, the role of the tumour microenvironment in pancreatic cancer was investigated, in particular the influence by hyperglycaemia and the interplay between pancreatic cancer cells and TAMs. High glucose levels was shown to promote proliferation, survival and enhanced invasion by pancreatic cancer cells. Pancreatic stellate cells induced epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer cells and stimulated invasion into the ECM. Macrophages further enhanced the pancreatic cancer cell invasion and were found to be an indicator for survival in pancreatic cancer patients with T2D. In turn, pancreatic cancer cells were shown to stimulate macrophage differentiation with pro-tumour properties. Furthermore, the anti-diabetic drug metformin displayed direct anti-tumour and anti-inflammatory properties by inducing pancreatic cancer cell apoptosis and suppressing macrophage differentiation. In summary, the interplay between pancreatic cancer cells and its local environment is complex and of importance for tumour progression. Novel treatment strategies will need to broaden the view on cancer to also include the surrounding factors and cell types, to more efficiently treat cancer and create a better outcome for patients with pancreatic cancer.

Abstract (Swedish)

Popular Abstract in Swedish

Vad har Nobelpristagaren i medicin 2011, huvudpersonen i Dirty Dancing, en av världens främsta tenorer och grundaren av Apple gemensamt? De drabbades alla av olika typer av bukspottkörtelcancer.

Bukspottkörtelcancer är en av våra värsta cancerformer. Den drabbar årligen ca 1000 personer och 5-årsöverlevnaden är lägre än 5%. Den enda chansen till bot är via kirurgi, men bara 15-20% av alla patienter kan genomgå det. Detta beror på att symptomen kommer sent och att det är en aggressiv sjukdom, vilket innebär att diagnosen ofta ställs i ett sent skede. Det finns väldigt få läkemedel för behandling av bukspottkörtelcancer, varav ett är cellgiftet gemcitabine som ger en något längre överlevnad. De patienter som inte kan opereras får därför till stor del palliativ vård för att förbättra livskvalitet och minska smärta.

Bukspottkörteln är ett organ vars normala huvuduppgifter är att utsöndra enzym till matspjälkningen och hormoner som t.ex. insulin för att reglera blodsocker, och består av många olika typer av celler som alla spelar en viktig roll. Den vanligaste typen av bukspottkörtelcancer uppstår i duktala celler, en celltyp som klär gångarna i bukspottkörteln och som transporterar ut bukspott för att bryta ner maten i tarmen. Runt om de duktala cellerna finns stödceller, som ser till att omgivande vävnad är i balans. Dessa kallas stellatceller på grund av sin stjärnliknande form. När cancer har uppstått aktiveras även dessa celler, utan att själva muteras, och bidrar till cancerutvecklingen genom att bland annat stimulera cancercellerna att invadera omgivande vävnad och sprida sig.

Cancer i bukspottkörteln är kopplat till både typ 2 diabetes och inflammation. Typ 2 diabetes anses som den största förändringsbara riskfaktorn för cancer efter rökning och fetma. Det bidrar till sämre överlevnad och påverkar sjukdomsförloppet för patienter med cancer. Dessutom har de som opererats för cancer blivit bättre från sin diabetes eller blivit av med den helt. Allt detta pekar på en koppling mellan de två sjukdomarna. Inflammation finns i tumörens närmiljö, tillsammans med stellatcellerna. En typ av vita blodkroppar, så kallade makrofager, styr den lokala inflammationen som liknar kronisk inflammation eller den typ som läker sår. Cancer kallas ibland för ”ett sår som aldrig läker” på grund av den närvarande inflammationen. Makrofagerna stimulerar cancercellerna att växa, dela sig och invadera omgivande vävnad.

I denna avhandling har tumörens närmiljö studerats: den vävnad som omger tumören och bidrar till tumörens utveckling. I bukspottkörtelcancer spelar närmiljön en väldigt stor roll och stimulerar tumörens uppkomst, tillväxt och spridning. Dessutom har även rollen av blodsocker (glukos) studerats. Glukos är ett av de viktigaste näringsämnena för cancerceller och är förhöjt i patienter med typ 2 diabetes.

Studierna visade att cancercellerna kan stimulera utveckling av inaktiva vita blodkroppar till makrofager som utsöndrar inflammatoriska signaler, och i sin tur stimulerar cancercellerna att invadera. Dessutom visade studierna att höga halter av glukos kan stimulera cancercelldelning, öka spridning av cancercellerna och bidra till utvecklingen av den typ av makrofager som stimulerar cancer. I en tredimensionell modell skapades en kopia av vävnaden med stellatceller, makrofager och bindvävsfaktorer som finns i tumörens närmiljö. Den visade att stellatceller tillsammans med makrofager stimulerade cancerceller att invadera omgivande vävnad. Det visade sig också att stellatcellerna kan främja cancercellerna att förändras till en mer invasiv celltyp. I två av studierna användes metformin, det vanligaste läkemedlet mot typ 2 diabetes. Det har tidigare visats att metformin minskar risken för cancer och kan ha direkt cancerhämmande effekt. I studierna här hade det en direkt effekt genom att förhindra celldelning och till viss del stimulera celldöd. Metformin förhindrade även utvecklingen av inaktiva vita blodkroppar till makrofager och deras förmåga att stimulera cancerceller att invadera. Effekten av metformin var tydligast i normala glukosförhållanden och högt glukos skyddade mot metformins påverkan. I den sista studien undersöktes makrofager i vävnad. Den visade att antal makrofager spelar roll för överlevnaden hos cancerpatienter med diabetes.

Sammanfattningsvis har avhandlingen bidragit till att visa vikten av tumörens närmiljö och omgivande faktorer i cancerutvecklingen. Cancerforskning har generellt fokuserat på själva cancercellerna för att hitta nya behandlingsvägar men börjar successivt bredda synen på cancer till att även inkludera omgivande celltyper. Detta kan förhoppningsvis leda till nya sätt att behandla cancer och steg för steg förbättra den dystra framtid patienter med bukspottkörtelcancer har idag.

• author: Karnevi, Emelie
• supervisor: Roland Andersson; Ann Rosendahl
• opponent: Professor Kocher, Hemant, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London
• organization: Surgery (Lund); BioCARE: Biomarkers in Cancer Medicine improving Health Care, Education and Innovation
• publishing date: 2015
• type: Thesis
• publication status: published
• subject: Surgery
• in: Lund University Faculty of Medicine Doctoral Dissertation Series
• volume: 2015:78
• pages: 64 pages
• defense location: Belfragesalen BMC D15, Klinikgatan 32, Lund.
• defense date: 2015-06-08 09:00:00
• ISSN: 1652-8220
• ISBN: 978-91-7619-157-6
• language: English
• LU publication?: yes
• id: 47810983-65e3-4348-8936-c2b7ac0b4587 (old id 5424331)
• date added to LUP: 2016-04-01 14:17:28
• date last changed: 2019-05-22 05:44:41