A Story of Combining Immunotherapy with Ultra-Hypo-Fractionated Radiation Therapy.

Abstract (Swedish)

Denna berättelse om immunoterapi kombinerad med ultrahypo-fraktionerad strålterapi har sitt ursprung i den kliniska studie som på engelska benämdes "Brain Immune Gene Tumour Therapy" (BRIGTT) som professor Leif G, Salford i Lund initierade strax innan 2000-millienium-skiftet. Ett specifikt tumörvaccin framställdes baserat på tumörceller som han extraherade ur tumörvävnad från den gliom-patient han tidigare opererat. Överlevnadstiden hos de vaccin behandlade patienterna förlängdes men inga tillfrisknade helt.
I försök att förbättra vaccinations effekten utnyttjades den tumörmodell som användes vid den prekliniska tumörimmunologiska forskning som låg till grund för Salfords kliniska studie.
I ett försök att kombinera vaccin-behandling med strålterapi behandlades Fischer 344 råttor med N29gliom-tumörer inokulerade i hjärnan.
• Enbart strålbehandling en gång med 5 Gy resulterade inte i några överlevare.
• Däremot om immuniserings-terapi med 3 omgångar vaccin kombinerades med endast en fraktion á 5Gy strålterapi, överlevde sex av åtta behandlade djur (ca.75%).
Detta dramatiska resultat för en tidigare obotlig tumör sporrade till att försöka verka för en ny tumör behandlings regim med immunoterapi i kombination med hypofraktionerad strålbehandling i endast några få fraktioner.
Nu efter 20 år har det börjat rapporterats om kliniska studier som visar att immunoterapi i kombination med hypofraktionerad strålbehandling också fungerar utmärkt med läkemedel, så kallade immunkontrollpunktshämmare, vilka används för att blockera CTLA-4 och PD1 receptorer, så att mördarcellerna de cytotoxiska T-lymfocyterna CTL mer effektivt kan eliminera cancercellerna.
Det har under årens försök att sprida kunskap om kombinationen immunoterapi med hypofraktionerad strålbehandling visat sig svårt att bryta användningen av den konventionella kliniska strålbehandlingen med uppåt 30-40 dagliga fraktioner á 2 Gy. De hittills genomförda kliniska försöken med att kombinera immunoterapi med konventionell strålterapi har emellertid resulterat i sparsamma effekter.
Nyligen har en en Grekisk studie av Koukourakis och medarbetare visat att lokaliserad hypofraktionerad strålterapi fungerar som förstärkning till immuno-terapi med kontrollpunkts PD-1 hämmare.
De behandlade cancerpatienter med återkommande inoperabla huvud-och hals tumörer efter tidigare konventionell strålbehandling och kemoterapi. Hypofraktionerad strålbehandling (HFRT) á 8 Gy administrerades i en, två eller tre fraktioner med en fraktion per vecka tillsammans med Nivolumab anti-PD1 immunoterapi. Tidiga och sena strålterapi-toxiciteter var minimala och även immunoterapin visade en utmärkt tolerans med endast 3 patienter som avbröt immunoterapin.
Hos patienter som fick anti-PD1 immunoterapi i kombination med 2–3 fraktioner HFRT à 8Gy var det objektiva tumör responset över 80 %, medan 57% noterades i kombination med endast en 8 Gy-fraktion strålning.
Patienter med icke-småcellig lungcancer som efter konventionell radikal kemo-radioterapi fått lokalt återkommande tumör behandades också med anti-PD1-immunoterapi i kombination med en eller två 8 Gy-fraktioner hypo-fraktionerad strålbehandling. Resultatet av detta immuno-radioterapischema var i en grupp NSCLC-patienter 27,2 % kompletta remissioner och 81,8 % objektiva svarsfrekvenser. Den 22-månaders lokoregionala återfallsfria frekvensen var 54,5 %, medan den beräknade 2-års sjukdomsspecifika totala överlevnaden var 62 %.
Deras resultat inspirerade till att presentera denna berättelse om immunoterapi kombinerad med ultrahypo-fraktionerad strålterapi:
Kapitel 1 ger en prolog till hur det hela började
Kapitel 2 ger en översikt av vilka mekanismer som kan förklara samverkan av den joniserande strålningen med immunsystemet. Det är inte helt självklart hur dessa så vitt skilda dicipliner kan samverka. Vilket demonstreras i det fatala misslyckandet att kombinera konventionellt fraktionerad strålbehandling med immunoterapi.
Kapitel 3 ger en sammanfattning av de prekliniska studier som berett vägen för klinisk immunoterapi kombinerad med ultrahypofraktionerad strålterapi.
Kapitel 4 ger en sammanfattning av kliniska studier

Kourakis och medarberates resultat inspirerade till denna berättelse om immunoterapi kombinerad med ultrahypo-fraktionerad strålterapi, som jag hoppas skall motivera till ytterligare klinisk utvärdering som ett terapeutiskt alternativ för patienter med återkommande cancer efter genomgången konventionell behandlings regim.
 

• author: Persson, Bertil R
• organization: Medical Radiation Physics, Lund; Rausing laboratory of Lund - Tumor section (research group)
• alternative title: En berättelse om att kombinera immunoterapi med ultrahypo-fraktionerad strålterapi
• publishing date: 2025-01-02
• type: Contribution to journal
• publication status: published
• subject: Radiology and Medical Imaging
• keywords: Immunotherapy, tumour vaccine, radiation therapy, immunosuppression, CTLA-4, PD1, Hypo-fractionated radiotherapy, Head and Neck cancer, Non-Small Cell Lung Cancer
• in: Acta Scientiarum Lundensia
• volume: 2025
• issue: 001
• pages: 1 - 62
• publisher: Bertil RR Persson, Medical Radiation Physics, 22185 Lund, Sweden
• ISSN: 1651-5013
• language: English
• LU publication?: yes
• additional info: Rolf Bertil Ragnar PERSSON, PhD, MDh.c. born : October 12, 1938 in Malmoe, Sweden. 1970 PhD, 2004 MD h.c. since 1980-2005 professor of medical radiation physics 2005 – present: Professor emeritus at Lund University, Sweden Published : >400 scientific publications, >20 extensive reports and books Tutor of 40 doctoral dissertations on the faculties of medicine and science Denna berättelse har sitt ursprung i den kliniska studie som på engelska benämdes "Brain Immune Gene Tumour Therapy" (BRIGTT) som professor Leif G, Salford i Lund. initierade strax innan vid millienium- skiftet. Ett specifikt tumörvaccin framställdes baserat på tumörceller som han extraherade ur tumörvävnad från den gliom-patient han tidigare opererat. Överlevnadstiden hos de vaccin behandlade patienterna förlängdes men inga tillfrisknade helt. I försök att förbättra vaccinations effekten med utnyttjandes den tumörmodell som använts vid den pre-kliniska tumörimmunologiska forskning som låg till grund för Salfords kliniska vaccinations studie med maligna gliom. Vaccin-behandlingen kombinerades med strålterapi av Fischer 344 råttor med N29gliom tumörer inokulerade i hjärnan och resultaten visade att:. • Enbart strålbehandling en gång med 5 Gy resulterade inte i några överlevare. • Däremot om immuniseringsterapi med 3 omgångar vaccin kombinerades med endast en fraktion á 5Gy strålterapi, överlevde sex av åtta behandlade djur (ca.75%). Detta oväntat positiva resultat för en tidigare obotlig tumör sporrade till att försöka verka för en ny tumör behandlings regim med immunoterapi i kombination med hypofraktionerad strålbehandling i endast några fraktioner. Nu efter 20 år har det börjat rapporterats om kliniska studier som visar att immunoterapi i kombination med hypofraktionerad strålbehandling fungerar utmärkt med immunkontroll- punktshämmare, vilka används för att blockera CTLA-4 och PD1, så att mördarcellerna, de cytotoxiska T-lymfocyter CTL, inte hindras att eliminera cancercellerna. Koukourakis och medarberates resultat inspirerade till denna berättelse om immunoterapi kombinerad med intermittent ultrahypo-fraktionerad strålterapi, som jag hoppas skall motivera till ytterligare klinisk utvärdering som ett terapeutiskt alternativ för patienter med återkommande cancer efter genomgången konventionell behandlings regim. A story about combining immunotherapy with ultrahypo-fractionated radiation therapy This story is dedicated to the memory of my 60 years of participation in the John and Augusta Persson Foundation for Scientific Medical Research, especially concerning cancer research, mainly at Lund University. Since the foundation's formation in 1964, I participated in its activities with my mentor, laborator and later professor Kurt Lidén. After succeeding Kurt Lidén as professor of medical radiophysics and head of hospital physics in Lund, I became a member of the foundation's scientific council in 1984 and, from 1998, its vice-chairman. I remained active in the foundation until my departure in 2024. During the first years, I produced Technetium-99m radiopharmaceuticals for the Nordics' first Gamma camera, which the foundation donated to Nuclear Medicine Research at Lund University. Later, the foundation supported the operation of microwave treatment of breast cancer recurrence in combination with low-dose radiotherapy, which, among other things, initiated this story. In connection with the foundation's 20th anniversary, IBM generously supported my activities in building the Nordics' first Magnetic-Resonance camera in Lund by providing computing power. I now leave the foundation with this story of immunotherapy combined with ultra-hypo-fractionated radiation therapy, which I hope will inspire someone to further clinical evaluation as a therapeutic option for patients with recurrent cancer after undergoing a conventional treatment regimen. Lund on 31 December 2024 Bertil RR Persson Fil.Dr. jub., Med.Dr. h.c. Professor Emeritus Medical Radiation Physics
• id: cbcefbbb-9a73-439f-b692-bf62b238e45c
• date added to LUP: 2025-01-03 11:53:27
• date last changed: 2025-04-04 14:41:07